Primair:Werkzaamheid: evaluatie van de werkzaamheid van subcutane (SC) azacitidine in combinatie met durvalumab, vergeleken met subcutane (SC) azacitidine alleen in de bepaalde studiepopulatieSecundaire doelstellingen:Veiligheid: Bepaling van de…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Overige aandoening
- Plasmacelneoplasmata
- Leukemieën
Synoniemen aandoening
Aandoening
MYELODYSPLASTIC SYNDROMES (MDS)
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
Primaire onderzoeksvariabel van de studie is om the evalueren wat de
effectiviteit is van het subcutaan toedienen van azacitidine in combinatie
met durvalumab in vergelijking met het subcutaan toedienen van azacitidine
alleen in een bepaalde studie populatie.
Secundaire uitkomstmaten
. Het vaststellen van de veiligheid en verdraagzaamheid van subcutane
azacitidine in combinatie met durvalumab en vergeleken met subcutane
azacitidine alleen in een bepaalde studie populatie
. Het vaststellen van de farmacokinetiek (PK) van durvalumab wanneer deze
gegeven word in combinatie met subcutane azacitidine in in een bepaalde studie
populatie.
Achtergrond van het onderzoek
1.1.1. Beweegredenen voor opzet van onderzoek en keuze van controlegroep
· Hoewel historische gegevens over azacitidine bij MDS en AML met een hoger
risico beschikbaar zijn, zijn deze gegevens verzameld bij een populatie die
verschilt van de in dit onderzoek voorgestelde populatie vanwege verschillen in
de prognostische classificatie (verandering van de definitie van MDS/AML van
30% in 20% blasten) en risicoclassificatie (verandering van IPSS in IPSS-R bij
MDS) en de responscriteria hebben zich in de loop der tijd ontwikkeld.
· Dit onderzoek wordt uitgevoerd als een gerandomiseerd fase 2-onderzoek met
twee apart ziektecohorten. De randomisatie biedt de mogelijkheid voor een
gecontroleerde onderzoeksopzet waarbij de interne samenhang afhankelijk is van
historische controle.
· Zowel MDS- als AML-indicaties worden in één onderzoek beoordeeld. De
standaardbehandeling met azacitidine is voor beide cohorten gelijk. Potentiële
onderzoeksdeelnemers worden tijdens de screening toegewezen aan de MDS- of
AML-cohort overeenkomstig hun blastenpercentages.
· De keuze van MDS met een hoger risico is gebaseerd op de IPSS-R.
Proefpersonen met een IPSS-R gemiddeld risico in combinatie met > 10%
beenmergblasten, slechte of zeer slechte cytogenetica, komen ook in aanmerking
omdat deze risicofactoren slechte overlevingspercentages hebben van minder dan
1,5 jaar (Greenberg, 2012).
· Zowel MDS als AML worden geanalyseerd in aparte cohorten, omdat de
beoordeling van MDS en AML zich verschillend heeft ontwikkeld met specifieke
responsbeoordelingsrichtlijnen en specifieke inclusiecriteria. Daarnaast zijn
er grote verschillen in de resultaten voor MDS en AML, zodat een aparte analyse
voor MDS en AML vereist is.
· Azacitidine is wereldwijd goedgekeurd en is de standaardbehandeling voor MDS
met een hoger risico. Een positief oordeel van het Comité voor geneesmiddelen
voor menselijk gebruik (CHMP) van het Europees Geneesmiddelenbureau (EMA) voor
de behandeling van oudere AML-proefpersonen werd verkregen in september 2015.
In oktober 2015 keurde het CHMP van de EMA een uitgebreidere indicatie goed
voor de behandeling van volwassen AML-patiënten van 65 jaar of ouder die niet
in aanmerking komen voor HSCT. De uitgebreide indicatie geldt nu voor patiënten
met > 30% myeloblasten volgens de WHO-classificatie; voorheen gold de indicatie
voor AML-patiënten met <= 30% blasten.
· Het primaire ORR-eindpunt werd gekozen om een vroege beoordeling van de
activiteit van de combinatiebehandeling vergeleken met de standaardbehandeling
mogelijk te maken. Gegevens over de *tijd tot gebeurtenis* (OS, PFS en andere)
worden als secundaire eindpunten bij dit fase 2-onderzoek geanalyseerd.
· De tussentijdse analyse van futiliteiten ondersteunt de vroege beoordeling
van de werkzaamheid en kan het aantal patiënten dat zonder tekenen van
werkzaamheid aan het onderzoeksprogramma wordt blootgesteld tot een minimum
beperken.
· De combinatie van azacitidine en durvalumab wordt momenteel in andere
onderzoeken geëvalueerd. Momenteel is er geen bewijs van wisselwerkingen van
geneesmiddelen wat betreft dosering of overlappende toxiciteit. De combinatie
van azacitidine met andere PD-1-remmers (nivolumab, pembrolizumab) en
PD-L1-remmers (atezolizumab) worden momenteel klinisch onderzocht.
· Het doseringsschema van azacitidine voor MDS en AML is identiek (volgens het
door de EU goedgekeurde doseringsprogramma). Vanwege de vergelijkbare aard van
MDS en AML qua toxiciteit, zijn de doseringsschema*s in beide ziektecohorten
identiek.
Doel van het onderzoek
Primair:
Werkzaamheid: evaluatie van de werkzaamheid van subcutane (SC) azacitidine in
combinatie met durvalumab, vergeleken met subcutane (SC) azacitidine alleen in
de bepaalde studiepopulatie
Secundaire doelstellingen:
Veiligheid: Bepaling van de veiligheid en tolerantie van subcutane (sc)
azacitidine in combinatie met durvalumab in vergelijking met subcutane
azacitidine alleen in de gedefinieerde studiepopulatie
farmacokinetiek:
Om de farmacokinetiek (PK) van durvalumab te beoordelen wanneer deze wordt
gegeven in combinatie met subcutaan azacitidine in de gedefinieerde
studiepopulatie.
Onderzoeksopzet
Dit is een gerandomiseerd, open-label, fase 2 onderzoek wat de werkzaamheid en
veiligheid van subcutane azacitidine in combinatie met durvalumab in 2 seperate
cohorten onderzoekt. Cohort 1 bestaat uit proefpersonen met eerder onbehandelde
MDS-IPSS-R intermediair risico (in combinatie met meer dan 10%
beenmergstoringen of slecht of zeer slecht IPSS-R cytogenetisch risico), IPSS-R
hoog en IPSS-R zeer hoog risico, die niet in aanmerking komen voor HSCT.
Proefpersonen worden gerandomiseerd (1: 1 verhouding) om één van de twee
behandelings armen te ontvangen:
Arm A (subcutane azacitidine plus durvalumab)
Arm B (alleen subcutane azacitidine)
Het randomiseringsproces is erop gericht om de prognostische factoren tussen de
studie armen te balanceren .Voor beide cohorten (MDS en AML) worden de
patiënten gerandomiseerd en gestratificeerd volgens hun cytogenetisch risico:
Gemiddeld versus slecht voor AML (Appendix J)
Zeer goed, goed en gemiddeld versus slecht en zeer slecht voor MDS (Appendix H)
De behandelingsfase bestaat uit 2 fasen, met een tussentijdse analyse voor
futiliteitsdoeleinden voor elk van de 2 ziektecohorten zoals beschreven in
hoofdstuk 9 van het protocol. De primaire analyse zal na afloop van fase 2
plaatsvinden (dat is, nadat all proefpersonen 6 cycles hebben voltooid en een
ziekte beoordeling hebben gehad) met extra analyses die plaatsvinden ongeveer
12 maanden nadat de laatste proefpersoon is ingesloten, zoals beschreven in
hoofdstuk 9 van het protocol. Daarnaast zal er een vroege safety monitoring
plaatsvinden bij ongeveer de 1e 12 proefpersonen die zijn gerandomiseerd.
Onderzoeksproduct en/of interventie
zie bijlag 2 van de patienteninformatie
Inschatting van belasting en risico
De inschatting van beslasting en risico is bijgevoegd in het indieningspakket
als sectie D2a.
Publiek
rue des Moulins 4
Couvet 2108
CH
Wetenschappelijk
rue des Moulins 4
Couvet 2108
CH
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
Voor beide cohorts:
1. Proefpersonen moeten de ICF begrijpen en vrijwillig tekenen voordat studie gerelateerde handelingen/procedures worden uitgevoerd.
2. Een ECOG performance status hebben van 0, 1, or 2 (Appendix E).
3. Vrouwelijke proefpersonen die vruchtbaar zijn mogen deelnemen als ze voldoen aan de volgende eisen:
a. Twee negative zwangerschaps testen hebben gehad beoordeelt door de Onderzoeker voordat er begonnen word aan de behandeling met het middel: serum zwangerschaps test bij screening en een negatieve serum of urine zwangerschapts test (Onderzoekers keuze) binnen 72 uur voor de behandeling met het middel (cyclus 1, dag 1). Zij moeten toestemmen met voortdurende zwangerschaps testen gedurende de voorgang van de studie (voordat elke opeenvolgende cyclus behandeling begint en na elke dosis van onderzoeksmiddelen. Dit is ook van toepassing als er complete onhouding is van hetrosexueel contact.
b. Toestemmen tot volledige onthouding (dit moet maandelijks beoordeeld worden en gedocumenteerd worden ) of moet toestemmen tot gebruik van een zeer effectieve contraceptie methode vanaf 28 dagen voor het starten met durvalumab of azacitidine, en moeten toestemmen tot het gebruik maken van voorzorgsmaatregelen gedurende het gebruik van durvalumab of azacitidine (dosis onderbreking meegenomen) en tot 90 dagen na de laatste dosis van durvalumab of azacitidine. Het staken van het gebruik van anti-conceptie na dit punt moet worden overlegt met de verantwoordelijke arts.
c. Toestemmen tot het niet geven van borstvoedin gedurende de deelname aan de studie en op zijn minst tot 90 dagen na de toediening van de laatste dosis onderzoeksmiddel.
d. Afzien van eicel donaties gedurende het gebruik van durvalumab en voor op zijn minst 90 dagen na de laatste dosis durvalumab.
4. Mannelijke proefpersonen moeten:
a. Of volledige onhouding van hetrosexueel contact hebben (welke maandelijks beoordeeld moet worden) of toestemmen om vaderschap te voorkomen, om zeer effectieve methodes van contraceptie te gebruiken, gebruik te maken van een mannelijk condoom met spermicide gedurende het sexueel contact met een vrouw die in verwachting is of een vrouw van vruchtbare leeftijd (zelfs wanneer hij een succesvolle steralizatie heeft ondergaan) vanaf de start dosis van de studie medicatie (Cyclus 1 Dag 1), inclusie het onderbreken van dosages binnen 90 dagen na de ontvangst van de laaste dosage van duravalumab of azacitidine.
b. Weerhouden van zaad of sperma donatie gedurende het gebruik van het onderzoeksmiddel voor ongeveer 90 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksmiddel.;Meer inclusie criteria is beschikbaar in protocol versie 17nov2015 op pagina 47.
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
Voor beide cohorts:
1. Voorafgaande hematopoietische stamceltransplantatie.
2. In aanmerking komen voor hematopoietische (allogene of autologe) ten tijden van het tekenen van de geinformeerde toestemming.
3. Voor het blootgesteld worden aan azacitidine, decitabine of voor het blootgesteld worden aan het onderzoeks samenstelling van orale decitabine, or andere orale azacitidine afgeleide.
4. Onbruikbaar beenmerg.
5. Het gebruik van een van de volgende binnen 28 dagen voorafgaand aan de eerste dosis onderzoeksmiddel:
· Thrombopoiese -stimulerende middelen (bijv, romiplostim, eltrombopag, Interleukin-11)
· Eventuele hematopoietische groeifactoren (ESAs and andere RBC hematopoietische groeifactoren (eg, Interleukin-3)
· Eventuele onderzoeksfactoren binnen 28 dagen of 5 half-lives (welke langer duurt) of het beginnen met studie behandeling. ;Meer exclusie criteria is beschikbaar het huidige protocol en annex I formulier.
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| EudraCT | EUCTR2015-003596-30-NL |
| ClinicalTrials.gov | NCT02775903;U1111-1182-9884 |
| CCMO | NL56382.029.16 |