IgG4:IgG mRNA ratio als ziekteactiviteitsmarker in vasculitis

Vasculitis is een heterogene groep van inflammatoire ziekten die met name de
bloedvaten aantasten. De pathogenese van deze ziekten is vooralsnog onbekend.
Inflammatie van de bloedvaten leidt tot hypoxie en orgaanfalen met fatale
consequenties. De fluctuaties in het ziektebeloop leiden tot over en
onderbehandeling van de ziekten en dit leidt tot bijwerkingen, morbiditeit en
mortaliteit. Klinische scorelijsten, zoals de BVAS-V3 (1), gaan ervanuit dat de
behandelend arts zeker weet dat de symptomen toegeschreven kunnen worden aan
vasculitis activiteit. Dit is vaak niet het geval. Met name het verschil tussen
vasculitiden en infecties kan uitdagend zijn. Hierdoor zijn frequente controles
nodig met additioneel invasieve diagnostiek. Specifieke en sensitieve markers
zijn vervolgens ook nog schaars (2). De markers die kunnen fungeren als
diagnosticum, zoals ANCA, kan minder goed gebruikt worden als monitoringstool/
ziekteactiviteitsparameter.

Vanuit dit klinische perspectief is er dus een evidente vraag naar specifieke
biomarkers die sensitief ziekteactiviteit reflecteren. Bovendien, meer begrip
van de pathogenese van deze aandoeningen is noodzakelijk voor verdere
verbetering van zorg en behandeling van deze patiënten.

We denken dat immuunglobuline G4 (IgG4) mRNA dat afkomstig is van positieve B
cellen, plasmablasten en plasmacellen en gemeten kan worden in perifeer bloed
een oplossing zou kunnen zijn voor dit probleem. Het is in een pilot studie een
sensitieve en specifieke marker gebleken voor vasculitis ziekteactiviteit. IgG4
wordt vanuit historisch perspectief beschouwd als een immunomodulator (in toom
houden van allergieën). Echter, recent werk in o.a. pemphigus toont aan dat er
een mogelijkheid is dat IgG4 pro-inflammatoir zou kunnen zijn (3). Meerdere
studies laten zien dat IgG4 betrokken is in de pathogenese van vasculitis en
met name de ANCA-geassocieerde vormen (4-9). Behoudens de data uit de pilot
studie die wij verricht hebben is de aanwezigheid van IgG4+ mRNA niet getest
als ziekteactiviteitsparameter vasculitis.

1. Mukhtyar C, Lee R, Brown D, Carruthers D, Dasgupta B, Dubey S, et al.
Modification and validation of the Birmingham Vasculitis Activity Score
(version 3). Ann Rheum Dis. 2009;68(12):1827-32.
2. Monach PA. Biomarkers in vasculitis. Curr Opin Rheumatol. 2014;26(1):24-30.
3. Hubers LM, Maillette de Buy Wenniger LJ, Doorenspleet ME, Klarenbeek PL,
Verheij J, Rauws EA, et al. IgG4-associated cholangitis: a comprehensive
review. Clin Rev Allergy Immunol. 2015;48(2-3):198-206.
4. Perez Alamino R, Martinez C, Espinoza LR. IgG4-associated vasculitis.
Current rheumatology reports. 2013;15(8):348.
5. Chang SY, Keogh KA, Lewis JE, Ryu JH, Cornell LD, Garrity JA, et al.
IgG4-positive plasma cells in granulomatosis with polyangiitis (Wegener's): a
clinicopathologic and immunohistochemical study on 43 granulomatosis with
polyangiitis and 20 control cases. Hum Pathol. 2013;44(11):2432-7.
6. JH. CMKAS. IgG4 Plasma Cell Infiltration in Granulomatosis with Polyangiitis
(formerly Wegener*s) Lung Biopsies. ACR/ARHP Annual Meeting 20122012.
7. Yamamoto M, Takahashi H, Suzuki C, Tabeya T, Ohara M, Naishiro Y, et al.
Analysis of serum IgG subclasses in Churg-Strauss syndrome--the meaning of
elevated serum levels of IgG4. Intern Med. 2010;49(14):1365-70.
8. Yamamoto M, Tabeya T, Naishiro Y, Yajima H, Ishigami K, Shimizu Y, et al.
Value of serum IgG4 in the diagnosis of IgG4-related disease and in
differentiation from rheumatic diseases and other diseases. Mod Rheumatol.
2012;22(3):419-25.
9. Vaglio A, Strehl JD, Manger B, Maritati F, Alberici F, Beyer C, et al. IgG4
immune response in Churg- Strauss syndrome. Ann Rheum Dis. 2012;71(3):390-3.

Doel 1:
Bevestigen van de hypothese dat de IgG4 qPCR test correleert met
ziekteactiviteit, zoals gezien in de pilot studie.
Doel 2:
Onderzoeken van IgG4 producerende B cellen in bloed van vasculitis patiënten om
hun rol in de pathogenese te begrijpen.
Aim 3:
Biobanking om toekomstige vragen op dit unieke materiaal te kunnen testen en
beantwoorden. We zullen hiervoor serum, PBMCs en RNA opslaan van deze
patiënten. Uit biopten die voor klinische doeleinden worden verricht proberen
we ook RNA te verkrijgen en op te slaan.

Longitudinale observationele studie met twee armen. We zullen klinische
informatie en bloed verzamelen. Als er overgebleven weefsel is na diagnostische
procedures, zullen we dit ook analyseren op de te testen biomarker.
Arm A: 120-140 patiënten, 2 visiten in 1 jaar.
Arm B: 60-80 patiënten: Een visite iedere 6 maanden voor 2 jaar lang en een
extra visite bij verdenking ziekteactiviteit (max 1 per jaar). Daarnaast zijn
er bij de novo patiënten extra visiten gepland op 1,5 maanden en 3 maanden.

Patiënten worden voor studiedoeleinden geprikt voor het verzamelen van bloed.
Iedere keer gemiddeld 77ml voor 2 of 5-7 keer (afhankelijk van welke studiearm).

Aan bloedafnamen zijn nauwelijks risico's verbonden (<1% kans op
infectie/bloeding).

Voor het biopsiemateriaal dat we willen verzamelen zijn geen
onderzoekshandelingen verbonden. De biopten worden namelijk genomen voor
diagnostische doeleinden. Wij hebben een afspraak met de pathologie-afdeling om
de resterende weefsels te bestuderen.