Een gerandomiseerd, dubbelblind, placebo-gecontroleerd, parallelle groep multicenter-onderzoek om de werkzaamheid, veiligheid en verdraagbaarheid van tralokinumab monotherapie te evalueren bij adolescente proefpersonen met matige tot ernstige atopische dermatitis (AD) die kandidaat zijn voor systemische therapie.

AD is een chronische inflammatoire huidziekte die vaker voorkomt bij kinderen
dan bij volwassenen. Er is een duidelijke medische behoefte aan meer effectieve
en veilige behandelingen voor matige tot ernstige AD in de pediatrische
leeftijdsgroepen, omdat de huidige immunosuppressieve medicatie, zoals
cyclosporine, methotrexaat en azathioprine, geassocieerd zijn met toxiciteit op
de lange termijn. TCS, vooral die met een hoge potentie, zijn geassocieerd met
een aantal lange-termijn veiligheidsproblemen, waaronder de systemische
effecten van geabsorbeerde corticosteroïden zoals adrenale suppressie, slechte
groei, hypertensie, hyperglykemie, insulineresistentie en staar, evenals lokale
huidschade en atrofie. Deze veiligheidsproblemen zijn groter bij pediatrische
patiënten, van wie wordt verwacht dat de grotere
lichaamsoppervlak-tot-gewicht-verhouding de percutane absorptie verhoogt.
Bovendien wordt vastgesteld dat AD een aanzienlijke morbiditeit veroorzaakt en
een ernstige invloed heeft op het psychisch welbevinden en de kwaliteit van
leven bij kinderen.
Ook om te voldoen aan de wettelijke vereisten van de US Pediatric Research
Equity Act (PREA), de EU-verordening betreffende geneesmiddelen voor
pediatrisch gebruik en de International Council for Harmonization (ICH) E11
(richtlijn over het klinisch onderzoek van geneesmiddelen bij pediatrische
patiënten), doet Leo Pharma er alles aan om een studie met tralokinumab uit te
voeren bij adolescente proefpersonen met AD, in de leeftijd van 12 tot <18
jaar. Daarom maakt de huidige studie deel uit van het pediatrische klinische
ontwikkelingsprogramma van tralokinumab voor AD, waarbij de werkzaamheid en
veiligheid van tralokinumab monotherapie wordt onderzocht bij adolescenten met
matige tot ernstige AD die onvoldoende reageren op lokale therapieën. Bovendien
is het onderzoek bedoeld om informatie te verkrijgen over de farmacokinetiek
van tralokinumab in deze populatie en om de doses voor een PK /
veiligheidsonderzoek bij jongere kinderen (2 tot <12 jaar) te selecteren. Op
basis van input van het Pediatric Committee (PDCO) van het Europees
Geneesmiddelenbureau (EMA), zullen 2 doses tralokinumab in deze studie worden
geëvalueerd om te beoordelen of 300 mg of 150 mg tralokinumab de optimale dosis
zou zijn in de adolescente populatie.
Het primaire doel van deze studie is om te evalueren of tralokinumab
effectievere controle geeft op de huidverschijnselen van AD dan placebo.
Daarnaast zijn ook secundaire eindpunten opgenomen die betrekking hebben op
symptoomscores en mate van AD (SCORAD), jeukgerelateerd slaapproblemen en
jeukzwaarte en op gezondheid gerelateerde kwaliteit van leven (HRQoL) met
betrekking tot AD. Als een verkennend onderdeel zal de huidige studie ook
biomarkers onderzoeken die gerelateerd zijn aan AD, huidbarrièrefunctie (in een
subgroep van patiënten), huidmicrobiologie en de mogelijke impact van
tralokinumab daarop.
Aangezien AD een chronische ziekte is die een langdurige behandeling vereist,
is het ook relevant om de werkzaamheid van tralokinumab als
onderhoudsbehandeling te beoordelen. Na de eerste behandelingsperiode van 16
weken, zal de studie 2 verschillende behandelingsopties voor onderhoudstherapie
evalueren, dat wil zeggen elke 2 (Q2W) of elke 4 weken (Q4W) doseren.
Als zodanig zal dit onderzoek bijdragen tot de karakterisering van het voordeel
/ risicoprofiel van tralokinumab in de adolescente populatie.

Primaire doelstelling:
Om de werkzaamheid van subcutane (SC) toediening van tralokinumab vergeleken
met placebo te evalueren bij de behandeling van adolescente proefpersonen
(leeftijd 12 tot <18 jaar) met matige tot ernstige AD.

Secundaire doelstellingen:
Om de werkzaamheid van tralokinumab op de ernst en mate van AD, jeuk en
gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven te evalueren in vergelijking met
placebo
Om de veiligheid, immunogeniciteit en verdraagbaarheid van SC-toediening van
tralokinumab vergeleken met placebo te onderzoeken bij gebruik bij de
behandeling van adolescente proefpersonen (leeftijd 12 tot <18 jaar) met matige
tot ernstige AD.

Het onderzoek bestaat uit een screeningsperiode van 2 tot 6 weken (week 6/ 2
tot 0), een eerste behandelingsperiode van 16 weken (week 0 tot 16), een
onderhoudsbehandelingsperiode van 36 weken (week 16 tot 52) en een 14 weken
durende follow-upperiode voor het beoordelen van de veiligheid (week 52 tot 66).

Initiële behandelingsperiode
De proefpersonen zullen worden gerandomiseerd in een verhouding van 1: 1: 1 om
elke twee weken (Q2W) meerdere SC-doses tralokinumab 300 mg, tralokinumab 150
mg of placebo te krijgen na een oplaaddosis (dubbele dosis in vergelijking met
de gerandomiseerde dosis) op dag 0 (baseline). Randomisatie wordt
gestratificeerd naar regio en ernst van de aandoening bij baseline (volgens
IGA).

Onderhoudsbehandelingsperiode
Proefpersonen met een klinische respons* in week 16 (bereikt zonder gebruik van
een reddingsbehandeling van week 2 tot week 16) zullen doorgaan met
onderhoudsbehandeling die kan duren tot week 52 (met de laatste dosis
onderzoeksmedicijn [IMP] gegeven in week 50). De behandeling tijdens de
onderhoudsbehandelingsperiode zal afhangen van het regime dat werd ontvangen in
de initiële behandelingsperiode, zoals hieronder beschreven. * Klinische
respons is gedefinieerd als IGA van 0 of 1 of EASI75.

Patiënten die in de initiële behandelingsperiode zijn gerandomiseerd naar
tralokinumab, zullen 1: 1 opnieuw worden gerandomiseerd (in de gerandomiseerde
dosis) tijdens de onderhoudsbehandeling. Re-randomisatie zal gestratificeerd
worden per regio en IGA-respons op week 16 (IGA 0/1 of IGA> 1).
Proefpersonen die initieel willekeurig zijn ingedeeld in tralokinumab 300 mg,
zullen ofwel:
* Tralokinumab 300 mg Q2W.
* Tralokinumab 300 mg elke 4 weken (Q4W): afwisselende dosistoedieningen van
tralokinumab 300 mg of placebo.
Proefpersonen die initieel willekeurig zijn ingedeeld in tralokinumab 150 mg,
zullen ofwel:
* Tralokinumab 150 mg Q2W.
* Tralokinumab 150 mg Q4W: afwisselende dosistoedieningen van tralokinumab 150
mg of placebo.

Patiënten die in de eerste behandelingsperiode naar placebo werden
gerandomiseerd, zullen placebo Q2W krijgen tijdens de onderhoudsbehandeling.

Overdracht naar behandeling met open label
Proefpersonen zonder klinische respons in week 16 en patiënten die van week 2
tot week 16 een reddingsbehandeling hebben gehad, worden overgezet naar
weekbehandeling (tralokinumab 300 mg Q2W met optioneel gebruik van lokale
corticosteroïden [TCS]) in week 16, indien dit passend wordt geacht door de
onderzoeker.

Tijdens de onderhoudsbehandelingsperiode kunnen proefpersonen worden overgezet
van onderhoudsbehandeling op open-labelbehandeling (tralokinumab 300 mg Q2W met
optioneel gebruik van TCS) als ze aan een van de onderstaande criteria voldoen
en als de onderzoeker dit nodig acht:

* Proefpersonen met IGA = 0 in week 16: IGA van ten minste 2 en het bereiken
van EASI75 gedurende ten minste een periode van 4 weken (d.w.z. gedurende 3
opeenvolgende bezoeken).
* Proefpersonen met IGA = 1 in week 16: IGA van ten minste 3 en het bereiken
van EASI75 gedurende ten minste een periode van 4 weken (d.w.z. gedurende 3
opeenvolgende bezoeken).
* Proefpersonen met IGA >1 in week 16: het niet bereiken van EASI75 gedurende
ten minste een periode van 4 weken (d.w.z. meer dan 3 opeenvolgende bezoeken).
* Proefpersonen die een reddingsbehandeling krijgen (vanaf week 16 of later).

Overdracht naar open-labelbehandeling kan plaatsvinden bij elk bezoek vanaf
week 16 terwijl de proefpersoon zich in de onderhoudsbehandelingsperiode
bevindt.

Veiligheids-follow-up periode

Na voltooiing van de behandelingsperioden (in week 52) of stopzetting van de
IMP gaan de proefpersonen 14 weken lang in de veiligheidscontrole om de
veiligheid en immunogeniciteit te beoordelen. Tijdens de follow-up mogen
proefpersonen de standaard AD-zorg ontvangen (met uitzondering van biologische
therapieën) naar keuze van de onderzoeker (indien nodig gebruik [indien nodig]).

Achtergrondbehandeling

Alle proefpersonen gebruiken gedurende ten minste 14 dagen voor de randomisatie
tweemaal daags (of vaker, indien nodig) een hydraterend product en gaan
gedurende het hele onderzoek (met inbegrip van de veiligheids-follow-up) door
met deze behandeling.

Tralokinumab > Tralokinumab is een menselijk recombinant monoklonaal antilichaam van de immunoglobuline G4 (IgG4)-subklasse dat specifiek bindt aan humaan interleukine (IL) 13 en de interactie met de IL-13-receptoren blokkeert. > Werkzame stof: tralokinumab. > Doseringsvorm: oplossing (in voorgevulde injectiespuit, vulvolume 1,0 ml). > Concentratie: 150 mg/ml. > Dosis: initiële laaddosis van 600 mg of 300 mg, vervolgens 300 mg of 150 mg elke tweede week. > Wijze van toediening: SC-toediening. Placebo > Placebo bevat dezelfde excipiënten in dezelfde concentratie die alleen tralokinumab missen.

Tralokinumab is een nieuwe biologische therapie die wordt onderzocht voor de
behandeling van matig-tot-ernstige AD in zowel de volwassen als bij kinderen.
Op basis van de voordelen bij de behandeling van AD gerapporteerd met
dupilumab, een monoklonaal antilichaam dat de effecten van IL-4 en IL-13
blokkeert door zich te richten op een gemeenschappelijke receptor-subeenheid
(13, 32-34), is er een redelijke verwachting dat tralokinumab een effectieve
behandeling zal zijn voor matige tot ernstige AD.
Tralokinumab heeft reeds werkzaamheid aangetoond bij matige tot ernstige AD en
het bewijs is besproken in Sectie 5.2 van het protocol, en ondersteunt verder
de hypothese dat tralokinumab mogelijk effectief is voor patienten met AD.
Een belangrijk aspect van de baten / risicobeoordeling is het
veiligheidsprofiel van tralokinumab bij AD, astma, colitis ulcerosa,
idiopathische pulmonaire fibrose en in onderzoeken met gezonde proefpersonen.
Tijdens een uitgebreid klinisch ontwikkelingsprogramma voor astma werd geen
veiligheidsprobleem vastgesteld met het gebruik van tralokinumab en
tralokinumab werd goed verdragen. Het AE-profiel voor tralokinumab was
vergelijkbaar met dat voor placebo in gecontroleerde klinische onderzoeken. De
reacties op de injectieplaats waren over het algemeen mild en er zijn ADA's
waargenomen bij zeer weinig patiënten die tot maximaal een jaar aan
tralokinumab zijn blootgesteld; neutraliserende antilichamen zijn niet
verhoogd. Er zijn een aantal theoretische potentiële risico's geïdentificeerd
die worden beschreven in de huidige versie van de Investigator's Brochure, met
inbegrip van overgevoeligheidsreacties, immuuncomplexziekte, ernstige
infecties, maligniteiten en interferentie met reproductieve functie. In deze
studie zijn maatregelen getroffen om deelnemende patienten als volgt te
beschermen:
* Nauwgezette monitoring van personen tijdens de studie met visites elke 2
weken tijdens de behandelingsperiode zoals beschreven in het schema van de
studieprocedures (Protocol Sectie 4).
* Nauwgezette monitoring van patiënten tijdens de postdoseringsperiode (bij de
eerste 3 IMP-doseringsbezoeken in de initiële behandelingsperiode en bij
open-labelbehandeling) als een voorzorgsmaatregel tegen
overgevoeligheidsreacties (nadere details worden gegeven in Protocol Sectie
11.4.1).
* Monitoring van personen voor klinische manifestaties die mogelijk
geassocieerd zijn met de ontwikkeling van specifieke antilichamen tegen
tralokinumab (d.w.z. immuuncomplexziekte).
* Uitsluiting van personen met onbehandelde systemische worminfecties of
patiënten die niet hebben gereageerd op standaardbehandeling (neutralisatie van
IL-13 zou in theorie een verslechtering van parasitaire besmetting kunnen
veroorzaken, met name preventie van uitzetting van gastro-intestinale wormen
(helminthen) [35 ]).
* Uitsluiting van personen met een voorgeschiedenis van tuberculose die
behandeling nodig hebben binnen 12 maanden voorafgaand aan het screeningsbezoek.
* Uitsluiting van personen met een voorgeschiedenis van een klinisch
significante infectie (gedefinieerd als een systemische of ernstige
huidinfectie die parenterale antibiotica, antivirale of antischimmelmiddelen
vereist, zie Protocol Rubriek 8.3) binnen 4 weken voorafgaand aan de basislijn,
die, naar de mening van de medische expert van de onderzoeker of sponsor, kan
de veiligheid van het onderwerp tijdens de proef in gevaar brengen.
Concluderend, eerdere klinische ervaring met tralokinumab vertoont geen grote
veiligheids- of tolerantieproblemen en gepaste maatregelen zijn in deze studie
ingesteld om proefpersonen te beschermen tegen mogelijke risico's die eerder
zijn geïdentificeerd en om elk onderwerp van nabij te volgen. Het huidige
voordeel / risicoprofiel wordt als gunstig beschouwd en ondersteunt de
toediening van tralokinumab om de doelstellingen van deze studie te bereiken.