Functionele Glucose Sensor; Een evaluatieonderzoek om de functionaliteit van een prototype glucosensensor in het menselijk oog te onderzoeken.

NovioSence heeft een nieuw minimaal invasief glucose monitoring hulpmiddel
ontwikkeld. Dit hulpmiddel zal in het onderooglid (fornix conjunctivalis
inferior) geplaatst worden en meet de glucose waarden in het traanvocht. In het
uiteindelijke functionele hulmiddel, zal de informatie overgebracht worden naar
een mobiele telefoon en de glucose waarden in het traanvocht zullen vertaald
worden naar gelijkwaardige bloed glucose waarden.
Op deze manier kunnen diabetici hun bloed glucose waarden in de gaten houden om
ze binnen de acceptabele grenzen te houden.
In deze pilot studie zal beoordeeld worden of de sensor glucose in het
traanvocht van een menselijk oog kan evalueren. Ook zal er een functionele
bedraad prototype worden gebruikt. Het design is qua dimensie, materiaal en
vorm gelijk aan het uiteindelijke definitieve functionele hulpmiddel. Het enige
verschil is dat het electronische gedeelte verbonden is met een standaard
industrieel meet apparaat om enig neveneffect van de electronica op de sensor
performance te hebben.
Het hulpmiddel is gebruikt in een positieve dierproef waarin totaal 5 schapen
zijn onderzocht.
De maximale tijd dat het dummy hulpmiddel in het oog van het schaap verbleef,
was 5 uur. Tijdens die 5 uur zijn geen verwondingen of irritatie van het oog
waargenomen. (zie IMDD - summary of animal experiments)
Er is ook een pilot studie geweest op 4 gezonde vrijwilligers om te kijken of
ze het hulpmiddel konden tolereren. Dit onderzoek is uitgevoerd in het Sf.
Spiridon Hospital, Iasi te Roemenië op 7 augustus 2015 (zie samenvatting van
rapport NS 01-2015). Het Dummy hulpmiddel was in het onderooglid geplaatst
(fornix conjunctivalis inferior) en de proefpersonen werden gedurende 5 uur
door een oogarts gevolgd.
Er traden geen tekenen van roodheid van de conjunctiva of de fornix
conjunctivalis op, noch ondervonden de proefpersonen enige hinder of pijn van
het hulpmiddel.
De rationale voor deze relatief korte onderzoekstijd is om de onderzoekstijd
het zelfde te houden in vergelijking met vorige dierproeven. Dus in deze studie
zal deze per proefpersoon ook gelimiteerd worden tot maximaal 5 uur.
Als de studieresultaten uit dit onderzoek laten zien dat er geen zwaarwegende
ongewenste gebeurtenissen hebben plaatsgevonden (SAE's) zoals significante
oogirritaties of beschadiging van het oog, en de proefpersoon het hulpmiddel
goed kan verdragen, zal er een nieuwe studie opgestart worden waarin de
werkzaamheid van het hulpmiddel d.m.v. continue meting van glucosewaarden in
het traanvocht bij een grotere groep proefpersonen wordt onderzocht.
DE rationale om een korte studie (5 uur) op te starten en niet een langere, is
om additionele feedback m.b.t. toleratie en meet mogelijkheden te verzamelen
voordat er een langdurigere studie begint. Deze langdurigere studies vereisen
een andere logistiek, er moet bv. altijd een oogarts paraat zijn ook 's nachts.

Dit is om de werkzaamheid van het glucose monitoring hulpmiddel in het
onderooglid van het menselijk oog te onderzoeken, en om te lijken hoe de
glucose waarden in het traanvocht (gemeten gedurende 5 uur) zich verhouden tot
glucose waarden in het bloed. Ook zal informatie m.b.t. de tolerantie van het
hulpmiddel in het oog verzameld worden.

Dit onderzoek is een niet-gerandomiseerd, single-arm, door een sponsor
geïnitieerd pilot onderzoek. Er zullen vrijwilligers met Diabetes I die
insuline afhankelijk zijn én een toestemmingsverklaring hebben ondertekend
ingesloten worden.
De studie ie geïnitieerd om de werkzaamheid en efficiëntie van een prototype
glucose sensor, die glucose waarden in het traanvocht van een menselijk oog
meet, te onderzoeken.
Aan deze pilot studie zullen 6 vrijwilligers (een mix van gender) deelnemen,
nadat ze hun toestemmingsformulier hebben ondertekend en ze aan alle inclusie-
en exclusie criteria hebben voldaan.
Het onderzoek zal per proefpersoon ongeveer 1 dag in beslag nemen.
Een commercieel verkrijgbare CGM (bvb de Abbott FreeStyle Libre) wordt
tenminste één dag voor aanvang van het onderzoek, op de bovenarm van de
proefpersoon bevestigd. De CGM zal gedurende het hele onderzoek als referentie
voor de glucose bloedwaarden dienen.
Er zal ook tijdens vast afgesproken studie tijdstippen gedurende het hele
onderzoek wat bloed afgenomen worden met het Point- of-Care systeem om de bloed
glucose waarden te meten, dit ter referentie.
De proefpersoon meldt zich op de ochtend van het onderzoek nuchter bij de
oogarts. Deze zal de ogen grondig inspecteren, om vast te stellen dat er geen
irritaties of infecties aan het oog vooraf aan het onderzoek aanwezig zijn.
Wanneer uit de controle blijkt dat alles in order is, zal de oogarts de sensor
voorzichtig inbrengen in de onderooglidzak met een speciaal ontworpen
instrument (zie details in het protocol). Vervolgens worden er iedere 30
minuten glucose metingen uitgevoerd.
Het eerste half uur moet de proefpersoon nog nuchter blijven en wordt gebruikt
om deze te laten wennen aan de onderzoekssituatie en de sensor. Daarna mag de
proefpersoon ontbijten en insuline spuiten. Gevraagd word het eigen standaard
ontbijt en insuline mee te nemen naar het ziekenhuis, omdat de proefpersoon dit
gewend is en weet hoeveel insuline er hiervoor normaal gesproken gespoten
wordt. Om niet alleen normale maar ook wat hogere glucosewaarden te kunnen
meten vragen we in dit geval slechts de helft van de normale hoeveelheid
insuline voor het ontbijt te spuiten. Vanzelfsprekend houden we in de gaten dat
de glucose niet onverantwoord hoog oploopt, waarbij we een grens van 15mmol/l h
aanhouden. We doen dit door te kijken naar de waarden van de huidsensor en de
vingerprik. Boven de 15mmol/l moet insuline bijgespoten worden. De hoeveelheid
insuline ter correctie wordt bepaald in overleg met de proefpersoon en de
internist die bij het onderzoek is betrokken.
Daarna mag de proefpersoon ontbijten en insuline spuiten.
De data collectie zal gedurende maximaal 5 uur gebeuren. Ook zal de
proefpersoon gedurende het gehele onderzoek oog onderzoek krijgen. Ook zullen
er foto's van het oog genomen worden. Parallel aan de metingen zal er (als
referentie) zowel bloed afgenomen, als het externe CGM device gescanned worden
op opgeslagen glucose concentratie waarden.
Gedurende het gehele onderzoek zal de proefpersoon een standaard oogonderzoek
krijgen, tegen oogirritatie en/of oogletsel veroorzaakt door de werking of
aanwezigheid van de sensor. Tot slot wordt de proefpersoon gevraagd een
vragenlijst in te vullen.

Het glucose monitoring hulpmiddel (dummy) is getest op dieren en mensen en is
tot 5 uur in het oog geweest zonder enige vorm van irritatie, infectie of
beschadiging. De duur van de tolerantie studie met proefpersonen is beïnvloed
door de resultaten van de dierenproeven.
Schapen die in de dierproeven gebruikt werden, bezitten een 3e ooglid, waardoor
het hulpmiddel gedisloceerd kan worden, zodat de toleratie bij de schapen tot 5
uur (soms minder) was. Bij een kleine groep proefpersonen daarentegen, bleek
dat de dislocatie niet voorkwam. De proefpersonen rapporteerden geen ongemak of
pijn van de dummy in het onderooglid.
Ondanks positieve resultaten verkregen van de dummy in zowel "in vivo" als
tijdens de klinische onderzoeken, is de kans op dislocatie toch aanwezig b.v.
door in de ogen wrijven of mechanische stimulatie. Het functionele prototype
bestaat uit een externe Pt/Ir bedrading (3 electroden, zie protocol
beschrijving sectie 3.1), die stevig aan de zijkant van het gezicht bevestigd
worden. Zij zijn verbonden met een mechanisch interlock systeem, verbonden met
een potentiostat, voor de inschakeling van glucose metingen in het oog.
Er bestaat het risico van ongemak voor de proefpersoon gedurende het onderzoek.
Tevens, binnen het pilot onderzoek, worden de glucose waarden in het traanvocht
bepaald door een kleine voltage (0.5 V) in het hulpmiddel. Het geproduceerde
stroompje van 0 tot 25 micro amp kan zo gemeten worden. Deze meet techniek is
identiek aan de techniek die gebruikt wordt voor de CGM's die op de markt zijn.
Het risico voor kortsluiting is te verwaarlozen. Er zijn maatregelen genomen om
alle risico's daarop te verkleinen: er zijn physical cohorts en de proefpersoon
kan zelf d.m.v. een interlock het contact verbreken en zo met weinig kracht en
moeite de metingen stopzetten wanneer de proefpersoon enig ongemak voelt.
DE proefpersonen staan onder algehele toezicht van een oogarts gedurende het
gehele onderzoek. Wanneer er een probleem met het hulpmiddel optreedt, of
ongemak van de proefpersoon, kan de onderzoeker het hulpmiddel direct
verwijderen en de nodige oogonderzoeken verrichten, d.m.v bv. fundus fotografie.
Er zijn geen directe voordelen voor de proefpersonen om aan deze pilot studie
deel te nemen, anders dan een significantie bijdrage aan een volgende stap in
de ontwikkeling van een minimaal invasieve glucose sensor hulpmiddel dat
diabetici helpt om hun glucose waarden beter te managen.