Klinische evaluatie van het 'transkathetersysteem voor renale veneuze decongestie' of TRVD*-systeem voor renale veneuze decongestie bij patiënten met acuut gedecompenseerd hartfalen (AGHF)

De achtergrond van het onderzoek wordt ook besproken in sectie C.4.

Hartfalen (HF) is een pandemie die wereldwijd meer dan 26 miljoen mensen treft.
Populatie-gebaseerde studies schatten dat ongeveer 1-2% van de volwassenen in
ontwikkelde landen lijdt aan HF, met een prevalentie van meer dan 10% bij
personen van 70 jaar of ouder. Er wordt verwacht dat dit bevolkingssegment zal
groeien naarmate de overlevingskansen van zowel ischemische hartziekten als HF
verbeteren, terwijl de algemene bevolking vergrijst. In de Europese Unie en de
VS samen worden er jaarlijks tussen de 1,1 en 1,4 miljoen nieuwe HF gevallen
gediagnosticeerd. HF neemt ook toe in de ontwikkelingslanden vanwege de
aanzienlijke toename van de prevalentie van risicofactoren, zoals hypertensie,
diabetes en obesitas (WHO-rapport; Statistieken 2012: Niet-overdraagbare
ziekten: een belangrijke gezondheidsuitdaging van de eenentwintigste eeuw). HF
wordt niet alleen gekenmerkt door hoge sterfte (ongeveer 50% in 5 jaar,
vergelijkbaar met gemiddelde sterftecijfers van kanker), maar ook door hoge
morbiditeit: HF is de nummer één oorzaak voor ziekenhuisopname van patiënten
van 65 jaar of ouder. Terugkerende ziekenhuisopnames zijn niet alleen zwaar
belastend voor patiënten en hun families, maar ook voor de samenleving, met
zo'n 60-80% van de totale HF-kosten. Er wordt verwacht dat deze in de komende
15 jaar nog verdubbelen (en tot maar liefst $ 70 miljard zullen stijgen in de
VS).

Gegevens van de EuroHeart Failure Survey, evenals de American Acute
Decompensated Heart Failure National Registry (ADHERE), tonen aan dat
ziekenhuisopname wegens verergering van HF in 90% van de gevallen te wijten is
aan de tekenen en symptomen van congestie (bijv. Jugulaire veneuze uitzetting,
ratelingen, hepatomegalie en perifeer oedeem), in plaats van te lage cardiale
output. Hoewel congestie de belangrijkste reden voor ziekenhuisopname is,
worden patiënten vaak ontslagen met aanhoudende congestie-verschijnselen, wat
kan bijdragen aan de consistent hoge heropname frequentie die wordt waargenomen
bij ADHF (Acuut gedecompenseerd Hartfalen). Veneuze congestie kan worden
waargenomen door lichamelijk onderzoek, uitzetting van de vena cava inferior op
echografie of directe meting van de verhoogde centrale veneuze druk. De nieren,
die een centrale rol spelen in de pathofysiologie van HF, zijn bijzonder
kwetsbaar voor congestie. Omdat ze ingekapseld zijn en dus vatbaar voor
compressie, gaat een verhoogde centrale veneuze druk als gevolg van
hartdisfunctie de renale veneuze druk verhogen, die terug wordt overgedragen
naar het nierparenchym. Het is aangetoond dat deze resulterende niercongestie
de renale bloedstroom, glomerulaire filtratiesnelheid en tubulaire
natriumuitscheiding vermindert wat leidt tot activatie van de
renine-angiotensine-aldosterone-as en sympathische zenuwstelsel, en
hyporesponsiviteit voor natriuretische peptiden en diuretica veroorzaakt. Deze
cardio-renale interacties leiden tot vochtretentie en tot renale en systemische
vasoconstrictie, wat het syndroom verder verergert in een versterkende
feedbacklus. Als resultaat is renale dysfunctie aanwezig in ongeveer 40% van de
patiënten met HF, ontwikkelt of verergert het in 30% van de patiënten met ADHF
en heeft het diepgaande klinische impact: het verhoogt namelijk de sterftegraad
in het ziekenhuis zo'n 7 maal en zorgt voor een tot 3 keer langer
ziekenhuisverblijf.

Belangrijk is dat een verslechtering van de nierfunctie en diuretische
hyporesponsiviteit bij patiënten met ADHF een dynamisch, potentieel verweven
fenomeen is dat zich onmiddellijk na de ziekenhuisopname en tot 72 uur daarna
ontwikkelt. Daarom is er een behoefte - en een venster met therapeutische
mogelijkheden - voor vroegtijdige interventie om niet alleen de nieren te
beschermen tijdens deze kwetsbare fase en te voorkomen dat de nierfunctie
verslechtert, maar ook om de nierfunctie te verbeteren. Op basis van relevante,
geavanceerde experimentele gegevens wordt verwacht dat een dergelijke
interventie, hoewel beperkt in duur (tot 24 uur), zal resulteren in
substantiële gezondheidsvoordelen, weken en maanden na de acute fase van
ziekenhuisopname.

Beschikbare therapie bestaat uit enerzijds medicatie en anderzijds medische
hulpmiddelen.
In de Westerse wereld is het gebruik van beta-blokkerende agenten,
ACE-inhibitoren en angiotensine-receptor blokkers wijdverspreid, net als het
gebruik van diuretica. Comorbiditeiten bij oudere patiënten kunnen echter de
mogelijkheid om aanbevolen doeldoseringen te bereiken op basis van
gecontroleerde gerandomiseerde studies, beperken. Ook wordt volgens leidende
experten de kans klein geacht dat er nieuwe en doeltreffende HF medicatie wordt
ontwikkeld in de nabije toekomst.
Betreffende medische hulpmiddelen bestaan er momenteel 2 richtlijn
ondersteunende hulmiddelen voor de behandeling van hartfalen: Cardiale
Resynchronisatie Therapie (CRT) en Ultrafiltratie (UF).
Cardiale resynchronisatietherapie is een chronische therapie die implantatie
van een pacemaker voor biventriculaire stimulatie vereist en de uitkomsten
gunstig beïnvloedt, maar slechts ongeveer 15% van de patiënten voldoet aan de
klinische en elektrocardiografische criteria en van degenen die in aanmerking
komen, varieert de respons (ongeveer 50-60 %).
Ultrafiltratie, leek aanvankelijk veelbelovend om de nadelen van diuretica te
overwinnen. Dit bleek echter inferieur te zijn aan standaard diuretica in het
voorkomen van nierfunctie verslechtering bij opgenomen patiënten en verhoogde
niet de snelheid van adequate decongestie na 96 uur.

Het klinische dilemma rond decongestie kan als volgt worden samengevat: terwijl
trage vloeistofverwijdering in ADHF de renale veneuze en interstitiële druk
gedurende een langere periode kan doen stijgen en aldus voortdurende
nierbeschadiging veroorzaakt, gaat een te snelle vloeistofverwijdering leiden
tot verdere nierschade door overmatige intravasculaire volumedepletie. We
stellen daarom voor om selectief de renale veneuze druk te verminderen bij
patiënten met ADHF, dit kort na ziekenhuisopname en gedurende een periode van
maximaal 24 uur, om de nieren mechanisch zo vroeg mogelijk te ontladen, de
nierfunctie en perfusie te verbeteren en de activering van neuroendocriene
vasoconstrictor systemen te onderbreken, waardoor diurese op een fysiologische
manier wordt bevorderd. Er wordt ook verwacht dat reductie in de renale veneuze
druk diuretica resistentie en escalerende diuretica doseringen kan verminderen,
en mogelijk een vermindering van diuretische doseringen mogelijk kan maken.
Samenvattend is het een dringende behoefte en een belangrijke opportuniteit
voor een transkatheter HF therapie om de heropname frequentie te verminderen,
de resultaten te verbeteren en de kosten te verlagen. Dit kan worden bereikt
door niercongestie te verlichten met een veilige, eenvoudige en elegante
transkatheter aanpak.

Verwachte voordelen:
- Bevordering van veilige en werkzame decongestie bij acuut en verergerend HF
- Behoud en herstel van de nierfunctie
- Diuretische weerstand overwinnen
- Vermindering van nood aan hoge diuretica
- Eenvoudige veneuze toegang (vermijden van risico's die verbonden zijn aan
arteriële katheterisatie, en gebruik in een reguliere afdeling is mogelijk)
- Daling van het aantal heropnames
- Verbetering van de resultaten en daling in kosten

Volgens deze redenering, is Magenta Medical het TRVD * -systeem aan het
ontwikkelen - een transkatheter renaal veneus decongestie systeem voor de
behandeling van Acuut Gedecompenseerd Hartfalen (ADHF) door verhoogde renale
veneuze druk te verminderen om de nierfunctie te behouden en te herstellen,
diurese en natriumverwijdering te vergemakkelijken en decongestie te
verbeteren. De voorgestelde klinische studie zal de haalbaarheid en initiële
veiligheid en uitvoering van deze therapie beoordelen.

Het doel van deze studie is om de haalbaarheid en initiële veiligheid en
prestaties van het TRVD * -systeem te beoordelen bij gebruik voor renale
veneuze decongesties bij patiënten met acuut gedecompenseerd hartfalen.

Dit is een prospectieve, multicentrische, multinationale, niet-gerandomiseerde,
open-label klinische studie van het TRVD * -systeem. De studie zal patiënten
omvatten die voldeden aan alle geschiktheidscriteria en bij wie de TRVD
procedure werd uitgevoerd. De studie zal worden uitgevoerd in maximaal 10
centra in Europa (België en Nederland) en Israël.

De duur van de deelname voor elke patiënt is ongeveer 3 maanden. Patiënten die
zijn opgenomen in het ziekenhuis voor ADHF zullen worden gescreend. Als ze
voldoen aan de criteria om in aanmerking te komen voor de studie, zullen ze
worden behandeld met het TRVD * -systeem gedurende maximaal 24 uur. Patiënten
worden geëvalueerd vanaf de inschrijving tot ontslag uit het ziekenhuis en
daarna 30-, 60- en 90-dagen na de procedure.

Maatregelen om bias te minimaliseren:
Door de aard van het voorgestelde onderzoek is blindering van de onderzoeker
niet haalbaar. Er zullen echter verschillende maatregelen worden
geïmplementeerd om systematische fouten/bias te minimaliseren:
- De screeningslog zal worden aangevuld met onderzoekssites die alle
ADHF-patiënten vermelden die hebben ingestemd met het TRVD * II-onderzoek. Het
logboek bevat redenen voor uitsluiting van het onderzoek.
- Metingen gemaakt door CT en US (voor IVC-metingen) zullen worden
gestandaardiseerd met behulp van een vooraf gespecificeerd protocol; Metingen
die worden uitgevoerd met echocardiografie, volgen de standaardbehandeling van
de site voor volledige cardiale echografie.
- De door de onderzoeker gerapporteerde aan het hulpmiddel gerelateerde
ernstige ongewenste voorvallen zullen worden bekeken en beoordeeld. De bereikte
resultaten worden in alle gevallen gebruikt voor gegevensanalyse. *
- Medische monitoring zal plaatsvinden om veiligheidsgegevens te beoordelen en
ervoor te zorgen dat bijwerking correct worden gemeld. De sponsor en de
hoofdonderzoeker houden toezicht op de algemene veiligheid van het onderzoek.
- Een klinische monitor zal de gegevens van patiënten verifiëren en ervoor
zorgen er dat de regelgeving voor goede klinische praktijken,CIP en andere
onderzoeksvereisten worden nageleefd.

Het TRVD> -systeem wordt gebruikt tijdens een renaal-veneuze katheterisatieprocedure. Kort beschreven wordt een enkele procedure uitgevoerd waarin de RVD> stuurbare introduceerder via de femorale vene naar de renale vene wordt getransporteerd. De RVD> -katheter wordt vervolgens in de RVD > stuurbare introduceerder geïntroduceerd; eenmaal volledig op zijn plaats zet de pompkop uit. De druk aan de punt van de katheter weerspiegelt de renale veneuze druk (RVP) en de TRVD> -console zal de propeller bedienen aan de snelheid die nodig is om de gemeten druk gelijk te stellen aan de ingestelde doeldruk. Afhankelijk van de anatomie kan een tweede RVD> stuurbare introduceerder en RVD> katheter in de contralaterale renale vene worden geplaatst. Het apparaat kan tot 24 uur na het inbrengen van de eerste introduceerder in het lichaam blijven. Na de therapie kan het systeem aan bed of onder fluoroscopie worden verwijderd. Gelijktijdig met de TRVD> -therapie worden anticoagulatiemiddelen gegeven om trombusvorming te remmen en worden IV-pijnstillende en sedatieve geneesmiddelen toegediend indien nodig, en in overeenstemming met de standaardzorg. Diuretica moeten continu worden toegediend aan een constante intraveneuze dosering tijdens de basislijn (na het inbrengen van een blaaskatheter) en gedurende ten minste 24 uur na de start van de behandeling met TRVD. Bolus toediening bovenop continue intraveneuze therapie zou moeten worden vermeden, tenzij klinisch noodzakelijk. Specifieke instructies voor gebruik van het apparaat, waarschuwingen en contra-indicaties staan >>vermeld in de gebruiksaanwijzing (IFU).

De belangrijkste risico's van de procedure zijn vergelijkbaar met de risico's
van alle procedures die veneuze katheterisatie vereisen. Hieronder volgen
mogelijke risico's van de katheterisatieprocedure, waaronder de TRVD *
-procedure (alfabetisch gerangschikt):
- Allergische en/of ongunstige reactie van het inbrengen van vreemd materiaal
(d.w.z. katheter)
- Cardiopulmonale arrest
- Complicaties geassocieerd met het contrastmiddel dat tijdens de procedure kan
worden gebruikt,
bijv. ernstige allergische reactie of verminderde nierfunctie
- Complicaties geassocieerd met het gebruik van medicatie tijdens of na de
procedure
- Complicaties op de katheterinsertieplaats in de lies:
- AV-fistel
- Blauwe plekken
- Hematoom
- Infectie
- Pijn
- Aanzienlijke bloeding
- Dood
- Elektrolytstoornissen
- Embolie, waaronder trombo-embolie die tijdelijke of permanente schade aan
eindorganen kan veroorzaken. Trombo-embolie kan leiden tot longembolie,
nierschade of perifere ischemie.
- Hematurie
- Hypertensie of hypotensie
- Infectie
- Myocard infarct
- Misselijkheid of braken
- Pijn
- Perforatie of dissectie van een bloedvat
- Proteïnurie
- Beroerte
- Retroperitoneale bloeding
- Vasculaire complicaties waarvoor een operatie nodig is

Er zijn extra risico's die mogelijk geassocieerd kunnen worden met de
uitgevoerde testen en procedures voor de klinische studie. Deze potentiële
risico's worden hieronder beschreven:
- Risico's gerelateerd aan bloedtesten die vereist zijn voor de studie, bijv.
Overmatig bloeden, flauwvallen of een licht gevoel in het hoofd, hematoom,
infectie of de vereiste om meerdere puncties uit te voeren
- Risico's gerelateerd aan centraal veneuze drukmeting, bijv. Infectie,
onregelmatige hartslag, klaplong, bloedingen of sterfte
- Risico's gerelateerd aan straling; Röntgen- en CT-beeldvorming zijn vereist
naast standaardzorg. Dit omvat de nierkatheterisatie procedures en de
CT-beeldvorming in de buik. De extra stralingsdosis voor deze testen is
beperkt: het levenslange risico van kankerontwikkeling als gevolg van een
abdominaal CT-onderzoek bij een 60-jarige patiënt is 1:1,300.

Er is geen informatie beschikbaar voor deze procedure en zwangerschap, dit is
de reden waarom vrouwen die zwanger zijn, niet in aanmerking komen voor
deelname aan deze studie.

Het onderzoek kan onbekende of onvoorziene bijwerkingen of andere complicaties
omvatten dan
hierboven vermeld.

Als er complicaties optreden, kunnen deze leiden tot herhaalde of langdurige
ziekenhuisopname, herhaling van procedures, spoedoperaties, andere
noodprocedures of, in zeldzame gevallen, overlijden.