Een gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd, multicenter onderzoek naar de veiligheid en werkzaamheid van topische alicaforsen-klysma's bij patiënten met actieve, chronische, antibiotica-refractaire primaire idiopathische pouchitis

DUBBEL BLINDE FASE INCLUSIE CRITERIA:
1. Schriftelijke geïnformeerde toestemming
2. Mannelijke of vrouwelijke patiënten *18 jaar die een IPAA voor colitis ulcerosa hebben ondergaan
3. Voorgeschiedenis van pouchitis
Gedocumenteerde aanwijzingen voor actieve pouchitis, op basis van endoscopie, symptomen en histopathologie, zoals onderstaand:
4. Endoscopische score * 2 op het endoscopische onderdeel van een gemodificeerde MAYO-score (waarbij * 2 wordt gescoord op brokkeligheid)
Opmerking: het gebied binnen een afstand van 1 cm van het nietje of van de hechtdraad van de pouch wordt beschouwd als onbeoordeelbaar
5. Symptomatische aandoening (ontlastingsfrequentie); de patiënten moeten een hogere ontlastingsfrequentie hebben dan wat als 'normaal' wordt beschouwd na de IPAA-operatie (*baseline*). De ontlastingsfrequentie moet een absolute waarde hebben van * 6 stoelgangen per dag en moet * 3 stoelgangen boven *baseline* na IPAA liggen.
Opmerking: de ontlastingsfrequentie is een 7-daags gemiddelde, afgerond naar het dichtstbij liggende hele getal. Voor het berekenen van het gemiddelde wordt gebruikgemaakt van de gegevens van de 7 meest recente dagen.
6. Histologie: aanwijzingen voor ziekte (score * 2 op PDAI)
7. Totale PDAI-score > 7
8. Moet chronische antibiotica-refractaire pouchitis hebben
Chronische antibiotica-refractaire pouchitis is gedefinieerd als het actief blijven van de aandoening ondanks een antibioticumkuur van ten minste 2 achtereenvolgende weken. Het antibioticagebruik hoeft niet actueel te zijn of binnen een vastgesteld tijdsinterval te hebben plaatsgehad. Vier weken voor het randomisatiebezoek moet er worden gestopt met antibiotica. Dit is effectief 2 weken voor het screeningsbezoek. De antibioticumkuur moet minimaal bestaan uit 1 g ciprofloxacine per dag of 15 * 20 mg metronidazol per kg per dag. Op het moment van randomisatie moeten de proefpersonen gedurende ten minste 4 weken een actieve vorm van de ziekte hebben gehad.;OPEN LABEL FASE INCLUSIE CRITERIA
1. Schriftelijke geïnformeerde toestemming
2. Eerdere deelname aan Week 26 van de dubbel-blinde fase
3. Aangetoonde therapietrouw met eerder alicaforsen/blinde behandeling
4. Huidig bewijs van actieve ziekte gebaseerd op klinische symptomen.

DUBBEL BLINDE FASE EXCLUSIE CRITERIA:
1. Het ontbreken van doeltreffende anticonceptie
Vrouwen in de vruchtbare leeftijd mogen niet deelnemen tenzij ze gesteriliseerd zijn of een geschikte anticonceptiemethode gebruiken.
De volgende anticonceptiemethoden zijn acceptabel: hormonen (bijv. oraal, injectie, transdermale pleister, implantaat, cervixring), barrièremiddelen (bijv. condoom of pessarium met zaaddodend middel), IUS of IUD. Indien vrouwelijke patiënten hormonale anticonceptiemiddelen gebruiken, moeten deze gedurende 6 weken in gebruik zijn voordat de eerste dosis onderzoeksproduct wordt toegediend. Mannelijke sterilisatie wordt beschouwd als acceptabele anticonceptievorm indien de desbetreffende vasectomieresultaten (afwezigheid van sperma) worden voorgelegd. Seksuele onthouding is acceptabel indien het de anticonceptievorm is die wordt gebruikt binnen de levensstijl waaraan de patiënt normaal gesproken de voorkeur geeft; periodieke onthouding (bijv. kalendermethode, ovulatiemethode, symptothermale methode, post-ovulatiemethode) en terugtrekking zijn geen acceptabele anticonceptiemethoden.
Mannelijke patiënten met vrouwelijke partners in de vruchtbare leeftijd en vrouwelijke patiënten die noch een sterilisatieoperatie hebben ondergaan noch postmenopauzaal zijn (gedefinieerd als: gedurende één jaar geen menses hebben gehad of een FSH-waarde > 40 IU/l hebben), moeten gedurende het onderzoek en in de 30 dagen erna een doeltreffende anticonceptiemethode gebruiken.
2. Vrouwen die zwanger zijn of borstvoeding geven
3. Voorgeschiedenis van allergie of ongewenste reactie op oligonucleotiden waaronder alicaforsen, hydroxymethylcellulose, methyl of propylparabenen.
Stabiele gelijktijdig gebruikte medicatie voor pouchitis is toegestaan. Veranderingen in het gebruik van medicatie voor pouchitis en hoge doses orale steroïden zijn niet toegestaan. Het is met name belangrijk dat de medicatie stabiel blijft tot en met de meting van het primaire eindpunt in week 10. Hieronder worden de criteria beschreven die zouden leiden tot uitsluiting van patiënten van het onderzoek:
4. Dosiswijzigingen van sterke pijnstillers, zoals opioïdebevattende middelen, binnen de 4 weken na het screeningsbezoek
5. Voorgeschiedenis van regelmatig NSAID-gebruik
6. Orale middelen met 5-aminosalicylaat (5 ASA); uitgezonderd proefpersonen die binnen 4 weken voor het screeningsbezoek zijn gestopt met doses oraal 5-ASA of bij wie de doses zijn gewijzigd.
7. Oraal budesonide > 6,0 mg/dag is niet toegestaan; uitgezonderd proefpersonen die gedurende < 6 weken voor het screeningsbezoek budesonide hebben gekregen of die bij wie de doses budesonide binnen 4 weken voor het screeningsbezoek zijn gewijzigd.
8. Orale steroïden anders dan budesonide; uitgezonderd proefpersonen die een dagelijkse dosis van meer dan 15 mg prednisolon of een gelijksoortig middel gebruiken, die gedurende < 6 weken voor het screeningsbezoek orale steroïden hebben gekregen of bij wie de dosis binnen 4 weken voor het screeningsbezoek is gewijzigd.
9. Het gebruik van rectaal toegediende middelen is niet toegestaan; hiermee moet worden gestopt bij het screeningsbezoek.
10. Behandeling met immunosuppressiva (azathioprine, 6-mercaptopurine, methotrexaat, cyclosporine); uitgezonderd patiënten die gedurende < 12 weken voor het screeningsbezoek zijn behandeld of bij wie de doses binnen 8 weken voor het screeningsbezoek zijn gewijzigd.
11. Biologicals: Behandeling met anti-tumornecrosefactor (anti-TNF) en/of vedolizumab; niet toegestaan binnen 8 weken voor het screeningsbezoek.
12. Eerder gebruik van alicaforsen is toegestaan; de behandeling moet minstens 12 weken voor het screeningsbezoek zijn afgerond (Proefpersonen die eerder met alicaforsen zijn behandeld, kunnen niet bijdragen aan de primaire werkzaamheidsanalyse).
13. Het gebruik van alle andere middelen tegen pouchitis, waaronder experimentele middelen, moet minstens 8 weken voor het screeningsbezoek zijn gestaakt, of gedurende een periode die equivalent is aan 5 halfwaardetijden (t*) van het middel (de langste periode van de twee).
Het is acceptabel om patiënten te rekruteren die stabiele doses oraal 5-ASA, orale steroïden (een lagere dosis dan hierboven vermeld) en immunosuppressiva blijven gebruiken.
Het is acceptabel om patiënten te rekruteren die 4 weken voor het screeningsbezoek een behandeling met oraal 5-ASA of orale steroïden hebben afgerond of die 8 weken voor het screeningsbezoek een behandeling met immunosuppressiva hebben afgerond.
Opmerking: gedurende het onderzoek moet het gebruik van pijnstillers zo stabiel mogelijk blijven. De voorkeurspijnstiller is paracetamol.
Opmerking: behandeling met VSL3 is toegestaan mits deze in de 4 weken voorafgaand aan het screeningsbezoek stabiel wordt gehouden en mits deze gedurende het onderzoek in een stabiele dosis wordt voortgezet
Ook uitgesloten zijn patiënten met:
14. Anastomotische strictuur
15. Niet in staat om endoscopische beoordeling te ondergaan
16. Fecale incontinentie als gevolg van een gestoorde anussfincterfunctie
17. Infecties met cytomegalovirus of Clostridium difficile
18. Fecestransplantatie binnen 12 weken na screening
19. Intestinale malabsorptie
20. Pancreasmaldigestie
21. Vermoeden van irritable pouch syndrome
22. Cuffitis (ontsteking van de anale mucosa). Patiënten die actieve antibiotica-refractaire pouchitis als belangrijkste aandoening hebben, maar ook cuffitis hebben, kunnen worden ingeschreven voor het onderzoek
23. Ziekte van Crohn in de pouch, gedefinieerd als:
a) complexe perianale of pouch fistel en/of
b) uitgebreide pre-pouch ileitis met diepe ulceratie.
24. Patiënten met een voorgeschiedenis van neoplastische aandoeningen, met uitzondering van basaalcelcarcinoom of niet-gemetastaseerd squameuzecelcarcinoom van de huid
25. Patiënten die in de 2 weken voorafgaand aan dag 1 flacons met nasogastrische/naso-enterische voeding, een elementair dieet of volledige parenterale voeding hebben gekregen
26. Proefpersonen die eerder een klinisch significante en/of persisterende hematologische, renale, hepatische, metabolische, psychiatrische, CZS, pulmonaire of cardiovasculaire aandoening hebben gehad die naar het oordeel van de onderzoeker opname in het onderzoek zou uitsluiten.
27. Patiënten van wie de laboratoriumuitslagen bij de screening klinisch significant zijn
28. Patiënten die mogelijk niet gedurende het volledige onderzoek beschikbaar zijn, die zich waarschijnlijk niet aan het protocol zullen houden of die naar het oordeel van de onderzoeker niet geschikt zijn vanwege een andere reden, bijvoorbeeld omdat ze niet in staat zijn om een klysma-product binnen te houden.
29. Bekkensepsis moet worden uitgesloten als differentiële diagnose binnen 12 maanden voor randomisatie.;OPEN LABEL FASE EXCLUSIE CRITERIA
1. Het ontbreken van doeltreffende anticonceptie
2. Vrouwen die zwanger zijn of borstvoeding geven
3. Voorgeschiedenis van allergie of ongewenste reactie op hydroxymethylcellulose, methyl of propylparabenen.
4. Huidig gebruik van onderzoeksproducten
5. Proefpersonen met enige labwaarden die als klinisch significant beschouwd worden
6. Proefpersonen die onbeschikbaar zijn tijdens de behandelingsperiode, mogelijks niet therapietrouw zijn, of die door de onderzoeker voor welke reden ook niet geschikt zijn.