Het verbeteren van de behandeling van rechter hartfalen in patiënten met pulmonale hypertensie.

Pulmonale hypertensie (PH) is een dodelijke aandoening die wordt gekenmerkt
door een druk in de pulmonaal arterie >= 25 mmHg en een pulmonale vaatweerstand
>3 Woods untis, wat veroorzaakt wordt door pulmonale vasculaire remodelering.
De toenemende pulmonale vaatweerstand leidt tot rechter hartfalen en
uiteindelijk de dood. Ondanks dat de behandeling van patiënten met PH is
verbeterd de afgelopen decennia, normalisatie van de PVR is, behalve bij
longtransplantatie, nog niet mogelijk, met als gevolg dat patiënten nog rechter
hartfalen ontwikkelen.

Patienten in het eindstadium van pulmonale hypertensie kampen met ernstig
rechter ventrikelfalen met volume overbelasting waarvoor frequente ziekenhuis
opnamen noodzakelijk zijn. Tijdens deze opname krijgen deze patiënten
intraveneus hoge doseringen lisdiuretica om hun volumestatus te optimaliseren.
Met deze hoge doseringen lisdiuretica wordt het gewenste effect, namelijke
gewichtsverlies, niet altijd bereikt. Vele patiënten ontwikkelen (soms
dodelijke) nierfunctiestoornissen door de hoge doseringen diuretica en de
diurese komt soms door diureticarestentie maar matig op gang.

Ondanks de belangrijke rol van rechter ventrikelfalen op morbiditeit en
mortaliteit in deze patiënten groep, bestaat geen consensus over optimale
behandeling. De internationale PH richtlijn adviseert behandeling met diuretica
eventueel aangevuld met vasopressors of inotropica om de systemische bloeddruk
te waarborgen. Echter worden deze aanbevelingen gedaan op basis van kleine
studie die werden uitgevoerd in diermodellen en/of patiënten met acuut rechter
vertrikelfalen. Dit onderzoek is echter nauwelijks te vertalen naar naar
patiënten die rechterventrikelfalen ontwikkelen in jaren.

Een mogelijk nieuwe behandeling van voor patiënten met rechter hartfalen is de
arginine vasopressine analoog terlipressine. Terlipressine heeft een hoge
affiniteit voor de vasopressine-1 (V1)- receptor. Activatie van deze
V1-receptor in vaatwand van perifere vaten initieert vasocontrictie.
Vasopressine analogen worden gebruikt bij de behandeling van patiënten met het
hepatorenaalsyndroom, welke, net als PH patiënten, in het eindstadium van hun
ziekte hebben te kampen met ernstige volume overbelasting. Behandeling van deze
patiënten met vasopressine analogen liet zien dat na intraveneuze toediening
van dit middel leidt tot een toename in de systemische vaatweerstand, diurese
en renale klaring (GFR).
Een Engelse caseserie liet gunstige effecten zien van vasopressine op de
systemische bloeddruk in idiopatische pulmonale hypertensie patiënten met
rechter hartfalen na een sectio caesarea. In een patiënte was toediening van
metaraminol, norepineferine en dobutamine onvoldoende om het de systemische
bloeddruk om acceptabel niveau te krijgen. Na toediening van een bolus
vasopressine lukte dit wel.
In het VUmc wordt off-label terlipressine al langere tijd gebruikt bij PAH
patiënten met rechter hartfalen en onvoldoende respons op intraveneuze
lisdiuretica. Na toevoeging van terlipressine is een aanzienlijke daling te
zien in het gewicht van deze patiënten.

Onze hypothese is dat het toevoegen van terlipressine aan de behandeling met
lisdiuretica bij patiënten met rechter ventrikelfalen door PH leidt tot een
toename van de renale perfusie en met als gevoel een toename in diurese. Dit
zal resulteren in een lagere benodigde dosis lisdiuretica met een betere
conservering van de nierfunctie. Bovendien zal een korte periode benodigd zijn
om een euvolemie te bereiken bij de patiënt, waardoor ontslag naar huis kan
worden bespoedigd.

De effectiviteit en veiligheid van het toevoegen van terlipressine aan
lisdiuretica in de behandeling van PH patiënten met rechter hartfalen
onderzoeken.

Dit is een open label gerandomiseerde monocenter studie.
In deze studie zullen 20 patiënten worden gerandomiseerd. 10 patiënten worden
behandeld met alleen lisdiuretica intraveneus. Bij 10 patiënten wordt aan deze
behandeling gedurende 48 uur 1 mg/ 24 uur terlipressine toegevoegd.

Arm 1: Terlpressine + lisdiuretica. In deze arm krijgen patiënten naast i.v. lisdiuretica, i.v. terlipressine toegediend in een lage dosering (1 mg/ 24 uur) gedurende 48 uur. De dosering van de lisdiuretica wordt berekend op basis van de orale dosering die de proefpersoon thuis gebruikt. De diuretica wordt stapsgewijs opgehoogd op basis van de diurese. Arm 2: Alleen lisdiuretica volgens hetzelfde protocol als in arm 1.

Onderzoek naar de optimale behandeling van rechter hartfalen in patiënten met
een eindstadium pulmonale hypertensie is tot op heden nog niet uitgevoerd.
Patiënten in dit stadium van de ziekte zijn ofwel terminaal of wachten met hoge
urgentie op een longtransplantatie. Voor de behandeling van rechter hartfalen
in deze patiëntengroep worden hedendaags hoge doseringen lisdiuretica gebruikt
met als risico een (soms levenbedreigende) achteruitgang in de nierfunctie.
Door het toevoegen van terlipressine aan deze behandeling hopen wij de diurese
van de patiënten te laten toenemen met gebruik van een lagere dosering
diuretica. Hierdoor zal de volumestatus van de patiënt in een korter
tijdsbestek geoptimaliseerd zijn wat ontslag naar huis bespoedigd en zal de
nierfunctie relatief gespaard blijven. De risico's die gepaard gaan met het
geven van terlipressine zullen beperkt zijn door het gebruik van een zeer lage
dosering nl. 1mg/24 uur.