Evaluatie van de veiligheid en immunogeniciteit van iHIVARNA-01 als een nieuw therapeutisch vaccin in HIV geïnfecteerde patiënten.
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Immunodeficiëntiesyndromen
- Virale infectieziekten
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
* Evaluatie de veiligheid en verdraagbaarheid van intranodale iHIVARNA-01
vaccinatie in vergelijking met placebo,gericht op de aard, frequentie en ernst
van lokale adverse voorvallen (pijn, huidreacties inclusief zwellingen) en
systemische bijwerkingen (temperatuur, rillingen, hoofdpijn, misselijkheid,
braken, malaise, and spierpijn).
* Evaluatie van de immunogeniciteit van een immunisatie schema met
HIV-TriMix-mRNA (iHIVARNA-01) om de frequentie van HIV-specifieke T-cel
responsen te verhogen tussen baseline en 2 en 14 weken na de laatste injectie
in vergelijking met de controle groepen, geïmmuniseerd met alleen TriMix-mRNA
of alleen WFI.
Secundaire uitkomstmaten
* Evaluatie van de omvang en kinetiek van de HIV-specifieke CD4+ and CD8+ T cel
responsen opgewekt door het immunisatie schema in de 3 groepen, m.b.v. twee
methodes (ELISPOT, intra-cellulaire cytokine kleuring - ICS) bij baseline en op
week 6 en 30.
* Evaluatie van het vermogen van het immunisatie schema om de tijd tot virale
rebound, na therapie onderbreking (ATI) op week 6, te verlengen.
* Evaluatie van het suppressieve effect op plasma viral load in vivo na ATI van
W6 tot W18 in vergelijking met twee controle groepen, die alleen TriMix of
alleen WFI krijgen toegediend.
* Bepaling van het deel van de patiënten met controle van virale load below
(ondetecteerbaar) 12 and 24 weken nar start ATI (functional cure).
* Evaluatie van het percentage patiënten die een primaire immuun respons heeft
ontwikkeld tegen eerder niet herkende HIV peptiden.
* Analyze van de inductie of versterking van de CD8+ T-cel HIV suppressive
capaciteit.
* Evaluatie van het effect op het reservoir gemeten door proviraal DNA en
intracellulair viraal RNA (niet gespliced en multiple spliced viraal RNA).
* Detectie van virale immuun escape d.m.v. sequencing van HIV en het uitvoering
van zeef effect analyses op virus dat terugkomt na cART onderbreking.
* Evaluatie van de gastheer eiwit mRNA expressie profielen in volledig bloed
bij baseline en W6 en W18.
* Opslag van samples voor toekomstige bepaling van darm microbiota
samenstelling en diversiteit in relatie tot HIV immuun status.
Achtergrond van het onderzoek
Het humaan immunodeficiency virus (HIV) is een RNA virus met een enkele (+)
streng,die behoord tot het lentivirus genus. Het infecteert voornamelijk humane
dendritische cellen (DCs), macrofagen en CD4+T cellen waar het integreert in
het gastheer genoom na reverse transcriptie tot dubbelstrengs DNA. In de
afwezigheid van antiretrovirale therapie, ontwikkelt zich het acquired
immunodeficiency syndrome (AIDS) wat wordt gekenmerkt door een progressieve
depletie van CD4+ T cellen. Patiënten met geavanceerde HIV infectie hebben CD4+
T-cel aantallen onder 50 cellen/mm3 en hun gemiddelde levensverwachting is 12
to 18 maanden zonder antiretrovirale therapie.
De HIV pandemie heeft meer dan 35 miljoen doden veroorzaakt wereldwijd. In
december 2013, waren naar schatting 35 miljoen mensen geïnfecteerd met
HIV,waarvan er 23.5 miljoen in Sub-Sahara gebieden leefden.
De huidige therapie voor HIV infectie is gebaseerd op gecombineerde
anti-retroviral behandeling (cART). HIV geïnfecteerde patiënten, die met cART
behandeld worden vertonen een gestabiliseerde conditie zonder klinische
progressie. Echter, cART moet levenslang ingenomen worden, en kan er niet voor
zorgen dat HIV uit het lichaam verdwijnt. Hierdoor zijn er hoge kosten voor
medicatie, met de moeilijkheden voor therapie trouw en logistieke problemen van
medicijn beschikbaarheid, vooral in ontwikkelingslanden, maar ook in de
ontwikkelde wereld. Er is dus een duidelijke onbeantwoorde vraag naar
kosteneffectieve en uitvoerbare behandeling van HIV patiënten. Therapeutische
vaccinatie is een aantrekkelijke strategie gericht op het bereiken van een
*functionele genezing*, een situatie waarin het immuunsysteem in staat is de
virale replicatie te controleren zonder de hulp van cART.
Hiertoe zijn, verschillende antigene moleculen, toedienings-routes en
strategieën gebruikt, tot nu toe met beperkt succes. De meest veelbelovende
resultaten zijn behaald door Garcia et al. (partner van het iHIVARNA
consortium). In deze klinische trial werden HIV-geïnfecteerde patiënten
behandeld met autologe dendritische cellen beladen met HIV virale partikels,
een strategie die *ex vivo modificatie van DCs* wordt genoemd. De resultaten
van deze klinische trial duiden erop dat op DC gebaseerde vaccins een
veelbelovende strategie voor therapeutische vaccinatie zijn. Vaccins gebaseerd
op DC maken gebruik van het vermogen van DCs om antigenen op te nemen en te
presenteren aan CD4+ en CD8+ T cellen. Dit veroorzaakt een immuun respons die
geïnfecteerde cellen lyseert wat uiteindelijk kan leiden tot de controle van
virale replicatie. Zo is er bijvoorbeeld een klein percentage van individuen
die virus replicatie efficient onderdrukken in de afwezigheid van cART (bekend
als *elite controllers*). De controle van virale replicatie in deze mensen was
geassocieerd met effectieve CD8+T cel responsen.
De resultaten van Garcia et al. toonden een reductie van 90-95% van de pVL in
HIV geïnfecteerde patiënten, een *functionele genezing* (een 100% reductie van
pVL) werd niet bereikt. Daarbij is het gebruik van ex vivo gemodificeerde DCs
is technische uitdaging voor wijdverbreid gebruik en een kostbare strategie.
Daarom is iHIVARNA-01, het product dat nu ontwikkeld wordt, gebaseerd op
zogenaamde *in vivo modificatie van DCs*. Hierbij wordt het product direct
toegediend aan de patiënt zonder de noodzaak om DCs ex-vivo te modificeren.
De voorgenomen indicatie voor iHIVARNA-01 is de therapeutische vaccinatie van
HIV geïnfecteerde patiënten. iHIVARNA-01 is een biologisch product dat bestaat
uit naakt mRNA dat wordt toegediend via de intranodale route.
Het product is een combinatie van mRNA sequenties die hoofddoelen steunen: 1)
aanleveren van effectieve HIV antigenen voor specifieke T cel activatie die
leidt tot beschermende immuniteit (HIVACAT mRNA sequentie) en 2) aanleveren van
adequate stimuli nodig voor de activation van antigeen presenterende cellen
(APCs) (DCs) en co-activatie van specifieke T cellen (TriMix mRNA sequenties).
Doel van het onderzoek
Evaluatie van de veiligheid en immunogeniciteit van iHIVARNA-01 als een nieuw
therapeutisch vaccin in HIV geïnfecteerde patiënten.
Onderzoeksopzet
Fase II multicenter dubbel blindplacebo gecontroleerde interventie studie. Elke
patiënt wordt gedurende 30 weken na de eerste vaccinatie gevolgd. De studieduur
wordt geschat op 38weken, na de inclusie van de eerste patiënt.
Onderzoeksproduct en/of interventie
Een groep (n=40) krijgt het HIVACAT TriMix (300 microgram TriMix + 900 microgram HIVACAT-T) vaccin intranodaal bij drie gelegenheden met een tweewekelijkse interval. Een controle groep (n=15) ontvangt TriMix alleen (300 microgram TriMix) en een groep (n=15) ontvangt een fysiologische zoutoplossing intranodaal bij drie gelegenheden met een tweewekelijkse interval. Twee weken na de laatste vaccinatie wordt cART behandeling onderbroken. Als de plasma virale load detecteerbaar is, wordt cART herstart twaalf weken na de onderbreking. cART kan altijd worden herstart om medische redenen, zoals beoordeeld door de clinical investigator.
Inschatting van belasting en risico
Deelname aan de trial bestaat uit 15 visites aan het ziekenhuis met een
geschatte 11 uur voor vaccinaties en onderzoek, gedurende een 30-weekse
periode. Gedurende deze visites wordt bloed afgenomen voor verschillende
testen. In totaal zal 926ml bloed worden afgenomen over een periode van 30
weken.
Voorafgaand aan deelname zal een lichamelijk onderzoek plaatsvinden. De patiënt
wordt gevraagd een patiënten dagboek in te vullen met plaatselijke en algemene
bijwerkingen in de eerste week na elke vaccinatie.
Intranodale vaccinatie kan verschillende bijwerkingen veroorzaken: lokale
injectie plaats reacties: pijn, jeuk, roodheid/verkleuring of blaren gevuld met
vocht of bloed op de plaats van injectie. Harde zwelling in de huid op of bij
de plaats van injectie. Algemene/systemische reacties: temperatuur stijging,
rillingen/stijfheid, malaise,vermoeidheid, spierpijn, hoofdpijn, misselijkheid
of braken.
Als gevolg van cART onderbreking kan een "viraal rebound syndroom" optreden,
met symptomen die lijken op een acute HIV infectie. Mogelijke symptomen zijn:
koorts, vermoeidheid, keelontsteking, zwelling van de lymfeklieren, huiduitslag
en/of gewichtsverlies.
Publiek
Wytemaweg 80
Rotterdam 3015 CN,
NL
Wetenschappelijk
Wytemaweg 80
Rotterdam 3015 CN,
NL
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
1. * 18 jaar oud;
2. Vrijwillig ondertekend toestemmingsformulier;
3. Bewezen HIV-1 infectie (met gedocumenteerde antilichamen tegen HIV-1 en detecteerbaar plasma HIV-1 RNA voor begin van therapie);
4. Op stabiele behandeling met een cART regime (antiretrovirale therapie bestaande ten minste drie geregistreerde antiretrovirale middelen) voor ten minste drie jaar;
5. Nadir CD4+ * 350 cellen/*l (tot 2 occasionele uitslagen * 350 cellen/*l zijn toegestaan);
6. Huidig CD4+ cel aantal * 450 cellen/*l;
7 HIV-RNA onder 50 kopieën/mL in de laatste 6 maanden voorafgaand aan randomisatie, tijdens ten minste twee bepalingen (occasionele zogenaamde *blips* * 500 kopieën/mL zijn toegestaan)
8. Indien seksueel actief, bereidheid tot het gebruik van een betrouwbare methode voor het reduceren van het risico van transmissie naar de seksuele partner tijdens de onderbreking van de cART behandeling (inclusief PrEP)
a. Voor heteroseksueel actieve vrouwen, het gebruik van een effectieve methode van contraceptie met de partner (gecombineerde orale contraceptie pil, geïnjecteerde of geïmplementeerde contraceptie, consistent gebruik van condooms, fysiologische of anatomische steriliteit (zelf of van partner) vanaf 14 dagen voor de eerste vaccinatie tot vier maanden na de laatste vaccinatie.
b. Voor heteroseksueel actieve mannen, gebruik van een effectieve voor contraceptie met hun partner vanaf de eerste dag van vaccinatie tot vier maanden na de laatste vaccinatie.
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
1. Behandeling met niet-cART regime voorafgaand aan cART regime;
2. Eerder falen op antiretrovirale therapie en/of mutaties die resistentie tegen antiretroviral therapie geven;
3. Niet-subtype B HIV infectie;
4. Actieve Hepatitis B virus en/of Hepatitis C virus co-infectie;
5. Geschiedenis van een CDC class C voorval;
6. Zwangere vrouw (bewezen met een positieve zwangerschapstest), borstvoeding gevend of de intentie om zwanger te worden tijdens de studie;
7. Verleden van maligniteit * 30 dagen (of langere periode op klinisch oordeel van de onderzoeker) voorafgaand aan de screening
8. Actieve infectie (38°C of hoger) * 10 dagen voorafgaand aan de screening visite en/of eerste vaccinatie;
9. Therapie met immunomodulatoire agentia (bijv. systemische corticosteroïden), inclusief cytokinen (bijv. IL-2), immunoglobulinen en/of cytostatische chemotherapie * 90 dagen voor screening. Dit omvat niet de seizoensgriep, hepatitis B en/of andere reis gerelateerde vaccins;
10. Congenitale, verworven of geïnduceerde stollingsafwijkingen, zoals thrombocytopenie (thrombocyten < 150x109/L) en/of huidig gebruik van anti-coagulant medicatie (bijv. coumarinen, remmers van Xa); Gebruik van NSAID (inclusief acetylsalicylzuur) is toegestaan, maar het wordt geadviseerd deze behandeling 10 dagen voor vaccinatie te onderbreken;
11. Gebruik van enig ander onderzoeksgeneesmiddel * 90 days voorafgaand aan studie entree;
12. Een werknemer van de onderzoeker of onderzoeksplek, met directe betrokkenheid bij de voorgestelde studie of andere studies onder leiding van de onderzoeker of studieplek of een familielid van een werknemer van de onderzoeker
13. Enige andere gesteldheid die naar mening van de onderzoeker de evaluatie van de studiedoelen kan beïnvloeden.
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| EudraCT | EUCTR2016-002724-83-NL |
| ClinicalTrials.gov | NCT02888756 |
| CCMO | NL57593.000.16 |