Een fase 2-, gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd, cross-overonderzoek ter evaluatie van de werkzaamheid van de combinatiebehandeling met lumacaftor/ivacaftor bij patiënten met cystische fibrose met een A455E-CFTR-mutatie

De A455E-CFTR mutatie wordt gemeld bij minder dan 0,1% van de patiënten met CF
over de hele wereld, maar er bestaan grote regionale verschillen in de
prevalentie. In Nederland is het de tweede meest voorkomende mutatie, die zich
manifesteert in in 3,6% van alle patiënten met CF.
Een bijzonder hoge prevalentie is gerapporteerd in het zuidoosten en zuidwesten
regio's van de Nederland. Hoewel in eerste instantie is gemeld dat de A455E
mutatie wordt geassocieerd met een lichte long afwijking, de huidige klinische
ervaring in Nederland laat duidelijke verschillen zien in de klinische ernst
van deze ziekte, variërend van relatief mild tot ernstig verlies van de
longfunctie bij jonge volwassenheid.

De A455E mutatie resulteert in een ernstige vermindering van volwassen CFTR
eiwit op het celoppervlak. In recent onderzoek werd opgemerkt dat wanneer beide
F508del-CFTR en 264del-CFTR getransfecteerd in dezelfde cellen, de expressie
van rijpe F508del CFTR-eiwit was verhoogd. Ook wanneer zowel A455E-CFTR en
264del-CFTR getransfecteerd in dezelfde cellen, de expressie van rijpe
A455E-CFTR-eiwit was verhoogd. Verder, compounds geschikt voor F508del-CFTR
was ook geschikt voor A455E-CFTR in vitro. Dit suggereert dat A455E-CFTR kan
worden gebruikt voor dezelfde strategieën als bij F508del-CFTR. Deze
bevindingen suggereerden dat A455E een geschikte kandidaat voor LUM / IVA
behandeling kunnen zijn.

Een nieuwe functionele CFTR assay is vastgesteld met behulp van de patiënt
afgeleid intestinale stamcellen culturen genoemd organoids. Organoids hebben
crypt-achtige structuren en een interne lumen omzoomd door gedifferentieerde
cellen, recapituleren de in vivo weefsel architectuur. Intestinale CFTR is
vastgesteld op het apicale membraan van het organoïde. Activering van CFTR door
forskoline (die cAMP levels verhoogt) drijft CFTR-afhankelijke chloride
secretie, het induceren van snelle, meetbare zwelling van organoids. In dit in
vitro model, organoids afgeleid van patiënten met de F508del / F508del CFTR
genotype-display minder forskoline-geïnduceerde zwelling dan organoids
afkomstig van gezonde controles. Incubatie van deze F508del / F508del organoids
met LUM / IVA verbetert forskoline-geïnduceerde zwelling. Een soortgelijke
verbetering met LUM / IVA on-forskoline geïnduceerde zwelling wordt waargenomen
in A455E / F508del organoids. Op basis van deze bevindingen in het organoïde
model wordt verondersteld dat LUM / IVA behandeling CFTR-functie kan verhogen
en ziekteparameters verbeteren bij patiënten met CF met een mutatie A455E.

In deze studie zal de klinische respons van de proefpersonen met de A455E
mutatie LUM / IVA worden onderzocht. De associaties tussen de antwoorden in het
organoïde model en de klinische respons zal worden onderzocht. Zo zal de studie
inzichten van de klinische bruikbaarheid geven van het organoïde assay en
mogelijk in toekomstige studies bij patiënten met een zeer zeldzame CFTR
mutaties. Ook de invloed van CFTR-modulatie op de pancreatische endocriene
functie bij proefpersonen, zoals gemeten door glucose niveaus en insuline
gevoeligheid bij een orale glucosetolerantietest (OGTT) wordt onderzocht.

Evaluatie van de werkzaamheid van een combinatiebehandeling met
lumacaftor/ivacaftor (LUM/IVA) bij patiënten met cystische fibrose (CF) van 12
jaar en ouder met ten minste één A455E- mutatie.

* Verkennen van het verband tussen enerzijds de door LUM/IVA geïnduceerde CFTR-
(fibrose transmembrane conductance regulator) functie in in vitro organoïde
metingen en anderzijds de klinische respons op LUM/IVA bij CF-patiënten van 12
jaar en ouder met ten minste één A455E-mutatie.
* Verkennen van het effect van LUM/IVA op de glucosetolerantie en
insulinesecretie bij CF-patiënten van 12 jaar en ouder met ten minste één
A455E-mutatie.

Dit is een fase 2-, gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd,
multicenter cross-overonderzoek. De cross-over opzet omvat twee
behandelingsperioden van 8 weken, gescheiden door wash-outperiode van 8 weken
(+/- 7 dagen). Proefpersonen worden gerandomiseerd (1:1) naar 1 van 2
behandelingsvolgorden: LUM/IVA gevolgd door placebo of placebo gevolgd door
LUM/IVA.

Active substance: LUM/IVA fixed-dose combination Activity: CFTR corrector and potentiator (chloride ion secretion) Strength and route of administration: 200-mg lumacaftor/125-mg ivacaftor (200/125 mg) film-coated tablets for oral administration Dosage: LUM 400 mg/IVA 250 mg every 12 hours (q12h) De patient krijgt elke dag van elke behandelingsperiode twee tabletten van het onderzoeksgeneesmiddel (de placebo of de lumacaftor/ivacaftor-combinatie) >s morgens en twee tabletten >s avonds (ongeveer elke 12 uur).

Sommige CF-proefpersonen die met de lumacaftor/ivacaftor-combinatie werden
behandeld, vertoonden bij bloedtesten leverafwijkingen. Bij sommige patiënten
(<1%) leidden deze testen, genaamd ALT, AST en bilirubine, tot het stopzetten
van het onderzoeksgeneesmiddel. Bij deze patiënten werden de levertesten beter
nadat zij met het onderzoeksgeneesmiddel waren gestopt. Gedurende het onderzoek
zal de lever van de pattiënt worden getest.

Mogelijke symptomen van leverletsel zijn niet specifiek. Deze bestaan onder
meer uit verlies van eetlust, maagklachten, vermoeidheid, pijn in de rechter
bovenbuik, braken, donkere urine en/of geler worden van de ogen of de huid. Als
de patiënt een van deze symptomen hebt of iets anders ongewoons opmerkt, moet
hij/zij dat tegen de onderzoeksarts zeggen.
In zeer ernstige gevallen kan aanzienlijke leverschade mogelijk blijvend en
zelfs levensbedreigend worden.

Patiënten met een bestaande ernstige leverziekte (cirrose met portale
hypertensie) hebben een grotere kans dat de leverfunctie verslechtert. De
verslechtering van de leverfunctie kan encefalopathie (verwardheid) of
overlijden veroorzaken.

Sommige luchtwegklachten, zoals kortademigheid en/of beklemming op de borst,
kunnen optreden bij de behandeling met de lumacaftor/ivacaftor-combinatie. De
meeste van deze voorvallen begonnen tijdens de eerste week van de behandeling.
Deze luchtwegklachten kwamen vaker voor bij patiënten met een slechte
longfunctie. Deze luchtwegklachten kunnen ernstig zijn en kunnen leiden tot
stopzetting van de behandeling, vooral bij patiënten met een slechte
longfunctie. Als de pattiënt een van deze symptomen heeft, moet hi/zij dat
tegen de onderzoeksarts zeggen.

In een onderzoek bij kinderen van 6 tot en met 11 jaar werd een achteruitgang
van de longfunctie gezien bij aanvang van de ombinatiebehandeling met
lumacaftor/ivacaftor. De grootste achteruitgang van de longfunctie was ongeveer
8%, en werd 4 tot 6 uur na de eerste dosis op dag 1 gezien. Deze achteruitgang
was veel kleiner op dag 15 en was na voortzetting van de behandeling in week 16
verdwenen.

Onregelmatige of abnormale menstruatie is waargenomen bij vrouwelijke patiënten
die behandeld werden met de lumacaftor/ivacaftor-combinatie, vooral bij degenen
die hormonale anticonceptiva (de pil) innamen.

Uit oogcontroles uitgevoerd in onderzoeken bij kinderen die ivacaftor of een
combinatiebehandeling met lumacaftor/ivacaftor kregen, bleek dat verscheidene
patiënten staar (vertroebeling van de ooglens) hadden. Hoewel de gegevens geen
verband tussen ivacaftor en staar onderbouwen, kan een mogelijk verband niet
worden uitgesloten.

Ook een verhoogde bloeddruk is geconstateerd bij patiënten die met
lumacaftor/ivacaftor werden behandeld. Uw bloeddruk wordt periodiek
gecontroleerd terwijl de pattiënt aan het onderzoek deelneemt.

Het onderzoeksgeneesmiddel bevat een zeer kleine hoeveelheid lactose, een
suiker die voorkomt in zuivelproducten. De hoeveelheid lactose in één pil is
ongeveer gelijk aan die in 5 ml melk. Het is onwaarschijnlijk dat deze
hoeveelheid lactose problemen geeft bij mensen met een lactose-intolerantie.

Mogelijke risico*s op basis van proefdieronderzoek:
In een onderzoek waarin ivacaftor werd toegediend bij pasgeboren ratten, werd
cataract (vertroebeling van de ooglens) waargenomen. In onderzoek met oudere
dieren (ratten en honden) die ivacaftor voor langere tijd kregen toegediend,
werd geen cataract waargenomen. Het belang van deze bevindingen bij de mens is
niet bekend.

Risico*s voor de voortplanting:
De patient moet niet zwanger worden of een vrouw zwanger maken tijdens dit
onderzoek, omdat de medicijnen die hij/zij inneemt invloed kunnen hebben op de
ongeboren baby. Vrouwen mogen geen borstvoeding geven tijdens dit onderzoek. De
patient en haar/zijn partner moeten een voor het onderzoek goedgekeurde
anticonceptiemethode gebruiken (tenzij de patient onvruchtbaar is, dat wil
zeggen niet in staat om zwanger te raken of een vrouw zwanger te maken). De
patient moet contact opnement met de onderzoeksarts over het soort
anticonceptie dat hij/zij gaat gebruiken en hoe lang. Sommige methoden kunnen
ongeschikt zijn voor dit onderzoek. Als de patient een vrouw is, moet ze weten
dat hormonale anticonceptiva (de pil) niet werken zolang ze het
onderzoeksgeneesmiddel inneemt.
Als de patient of zijn partner zwanger wordt tijdens dit onderzoek, moet hij
dit onmiddellijk aan de onderzoeksarts meedelen. Als de patient of zijn partner
zwanger wordt tijdens dit onderzoek, moet hij/zij onmiddellijk en definitief
stoppen met het onderzoeksgeneesmiddel. De onderzoeksarts zal vragen de
zwangerschap te mogen volgen tot de baby één jaar oud is. Als de partner
zwanger wordt, zal haar worden gevraagd of de zwangerschap mag worden gevolgd.
Risico*s van geneesmiddeleninteractie (geneesmiddelen die elkaar versterken of
tegenwerken):
Bijna alle medicijnen kunnen bijwerkingen veroorzaken. De meeste daarvan zijn
licht, maar soms worden deze levensbedreigend als deze niet wordt behandeld. De
combinatie van het onderzoeksgeneesmiddel met andere medicijnen,
voedingssupplementen, natuurlijke remedies en vitaminen kan schadelijk zijn.
Daarom moet u gedurende het onderzoek de onderzoeksarts informeren over alle
medicijnen, voedingssupplementen, natuurlijke remedies en vitamines (of
veranderingen daarvan).

Onbekende risico*s:
Er kunnen bijwerkingen optreden die nog niet bekend zijn. De patient moet de
onderzoeksarts bellen als hij/zij (denkt dat hij/zij) één van de hierboven
genoemde problemen heeft en ook bij problemen die niet op deze lijst vermeld
zijn. Hij/Zij moet er rekening mee houden dat de behandeling die zal volgen
risico*s mee zich kan brengen die momenteel niet te voorzien zijn voor de
patiënt, de foetus, het embryo of het ongeboren kind.

Risico*s van de onderzoeksprocedures:
Afnemen bloedmonster: De patient kan een blauwe plek of pijn krijgen op de
plaats waar we naar bloed hebben geprikt. Sommige mensen worden duizelig of
vallen flauw bij een bloedafname. Er kan ook een infectie optreden (zeldzaam),
of een bloeding, roodheid of een blauwe plek op de plaats van de prik.

Spirometrie: Tijdens of na de test kan de patient moeten hoesten of hij/zij kan
kortademig voelen.

Oogonderzoek: De druppels om de pupillen te verwijden, kunnen een paar uur
wazig zicht veroorzaken. Ook fel licht kan onaangenaam zijn. De oogarts zal de
patient hierop wijzen.

Rectale biopsie: Bij het nemen van de biopsie kan licht ongemak worden
waargenomen. Ook kan de patient tijdens en tot een paar uur na de ingreep een
opgeblazen gevoel, buikpijn of winderigheid ervaren . Het is niet ongewoon om
na een rectale biopsie een kleine hoeveelheid bloed in de eerste stoelgang te
vinden.
De patient moet echter contact met de onderzoeksarts opnemen bij:
* hevige buikpijn
* koorts
* meer dan één bloederige stoelgang, vooral als de bloeding hevig of het bloed
klonterig is
* een gevoel van zwakte.