De Rotterdam Studie naar Antitrombotische Therapie bij Vaatchirurgische Patienten

Afgelopen jaren zijn er diverse onderzoeken geweest naar de effectiviteit en
veiligheid van dubbele antistollingstherapie, in vergelijking met aspirine
monotherapie, ter preventie van cardiovasculaire complicaties na niet-cardiale
chirurgie.
De CURE studie heeft aangetoond dat bij patiënten met myocard schade, zonder
dat er sprake is van een myocard infarct, toevoeging van clopidogrel aan
aspirine, een verbetering geeft van de eerstejaarsoverleving. De incidentie van
het primaire eindpunt MACE (gedefinieerd als cardiovasculaire sterfte,
niet-fataal myocardinfarct of beroerte) daalde significant van 11.4 naar 9.3%.
De onderzoekspopulatie van deze studie betrof alle patiënten die niet-cardiale
chirurgie ondergingen.De CHARISMA trial volgde op dit onderzoek, met als
verschil dat de te onderzoeken patiënten die niet-cardiale chirurgie
ondergingen, geselecteerd werden op het hebben van meerdere atherosclerotische
risicofactoren. De resultaten laten ook een daling in hetzelfde primaire
eindpunt zien, van 7.3 naar 6.8 %, echter was dit niet significant. Er werd een
toegevoegde waarde voor dubbele antistolling gezien bij patiënten met bewezen
cardiovasculair lijden. Het verhoogde bloedingsrisico was net name bij hen die
alleen risicofactoren hadden. Een meta-analyse van Bowry et al uit 2008 toonde
het gunstige effect aan van dubbele antistolling op de samengestelde uitkomst
dood, nieuw myocardinfarct en beroerte met een odds ratio reduction van 15% bij
patiënten met een acuut coronair syndroom, en 34% bij patiënten die een
percutane coronaire interventie ondergingen. Er was ook een significante
reductie van de kans op fatale en non-fatale myocardinfarcten. Als tegenhanger
is dubbele antistolling ook geassocieerd met een significant verhoogd risico op
een grote bloeding bij gebruik langer dan 30 dagen (odds ratio 1,80) ten
opzichte van aspirine alleen.Dit resulteert in een absolute risico verhoging op
een grote bloeding van 1,5%, bij een baseline risk op bloeding van 1.9% (bij 13
maanden gebruik) bij aspirine monotherapie. Een daaropvolgende meta-analyse van
Zhou et al uit 2012 toonde ook positieve effecten met dubbele antistolling op
de primaire eindpunten, evenals een verhoogd bloedingsrisico. Uit onderzoek van
Gualandro et al in 2012 blijkt dat onder 480 patiënten met perioperatief acuut
coronair syndroom, 50% ruptuur van een coronaire plaque heeft ondergaan,
tekenend voor een type 1 myocard infarcering. Jarenlang is gedacht dat
patiënten perioperatief een acuut coronair syndroom kregen ten gevolge van een
type 2 myocard infarct. Deze kentering, gecombineerd met toenemende kennis over
stress geïnduceerde plaque inflammatie die leidt tot instabiliteit en thrombus
vorming, vormt de basis om in een nog niet eerder onderzochte hoog risico
populatie zoals de vaatpatiënt, te kijken naar de toegevoegde waarde van
dubbele antistolling in het voorkomen van cardiovasculaire (thrombotische)
complicaties. Dit is in deze specifieke patiënten populatie nog niet nader
onderzocht.

Het onderzoeksdoel is te kijken in welke mate bovenstaande gegevens te
extrapoleren zijn naar vaatpatiënten. Vaatpatiënten hebben in het eerste jaar
een 15-20% risico op overlijden. Patiënten die een myocardinfarct hebben
doorgemaakt 'slechts' 10%. Dit verschil kan mogelijk worden verklaard door
onderbehandeling van atherosclerotisch cardiovasculair vaatlijden en toevoeging
van extra antistolling zou een logische vervolgstap zijn in het voorkomen van
thrombotische complicaties in deze categorie patiënten.

Patiënten worden voorafgaand aan de operatie geïnformeerd over deelname aan de
studie. Poliklinisch zal worden gekeken naar troponine waardes in het bloed.
Indien deze verhoogd is (boven het 99ste percentiel van het betreffende assay)
en een myocardinfarct is uitgesloten, is de patiënt geschikt voor inclusie en
zal informed consent worden gevraagd. Vervolgens wordt de patiënt geanalyseerd
voor significant obstructief coronairlijden. Indien dit niet het geval is en
postoperatief ook een troponine stijging wordt gezien (ook met betrekking tot
de baseline waarde), is de patiënt geschikt voor randomisatie op
studiemedicatie; clopidogrel of placebo. Patiënten zullen postoperatief 12
maanden met studiemedicatie aanvullend worden behandeld, naast standaard
behandeling met aspirine. Het eerste bezoek is op 30 dagen postoperatief,
daarna zullen patiënten elke 3 maanden terug gezien op de polikliniek voor het
afnemen van een bloedsample en vragenlijsten naar kwaliteit van leven. Na 12
maanden follow-up loopt de studie af.

Het betreft een dubbel blind gerandomiseerd onderzoek met een
intention-to-treat-analyse.

Patiënten worden gerandomiseerd in of de clopidogrel of de placebo groep, naast standaardbehandeling met aspirine. Beiden groepen starten pas met de behandeling als zij voldoen aan alle inclusie- en geen van de exclusie-criteria. Randomisatie in één van de twee behandelarmen vindt pas plaats in het geval van een verhoogde troponine waarde in de eerste 3 dagen na operatie. Er zal tijdens de gehele studie duur op 6 momenten bloed worden afgenomen voor biomarker bepaling, die van belang zijn voor het primaire eindpunt. Eenmaal direct na de operatie, zoals gebruikelijk, en 5 maal op de polikliniek (extra bepalingen). Patiënten worden preoperatief naar de cardiologie doorverwezen voor analyse van de mate van coronairlijden middels angiogram. Significante en intermediaire leasies worden aanvullend beoordeeld met het meten van een Fractional Flow Reserve (conform international richtlijnen).

Belasting;
Patiënten worden na de operatie 5x op de polikliniek gezien gedurende 1 jaar
follow-up. Dan wordt een buis bloed en vragenlijst afgenomen. In total worden 6
buizen bloed afgenomen, waarvan 1 het kader van reguliere zorg na de operatie
en 5 extra bepalingen tijdens de poliklinische bezoeken voor follow-up. 2 maal
wordt een vragenlijst naar kwaliteit van leven afgenomen (op 6 en 12 maanden
follow-up). Zij zullen hierdoor 5x extra naar het Erasmus MC komen.

Risico's;
Patiënten worden blootgesteld aan hoger bloedingsrisico dan wanneer aspirine
mono-therapie wordt gebruikt. Het bloedingsrisico is volgens een meta-analyse
van Bowry et al verhoogd met een absolute risico verhoging van 1,5% op major
bleeding (bij een baseline risk op bloeding van 1.9% over 13 maanden gebruik
van alleen aspirine).
Andere adverse events die zijn gerapporteerd: blauwe plekken, kneuzingen,
bloedneuzen, diarree, buikpijn.

Wij verwachten geen onverwachte adverse events, daar er al zeer uitgebreide
klinische ervaring met clopidogrel is.
Patiënten zullen onder controle blijven tijdens de volledige studieduur en bij
veranderingen in de gezondheidstoestand worden indien nodig gepaste maatregelen
genomen.