Een wereldwijd onderzoek naar een enkelvoudige, eenmalige dosis AVXS-101 toegediend aan zuigelingen met genetisch gediagnosticeerde en presymptomatische spinale spieratrofie met meerdere kopieën van het SMN2

zie pagina 20, 5.1 background of the study

Veiligheid:
* Evalueren van de veiligheid van AVXS-101 aan de hand van de incidentie van
bijwerkingen (adverse events, AE*s) en/of ernstige bijwerkingen (serious
adverse events, SAE*s)
* Evalueren van de veiligheid van AVXS-101 op basis van verandering ten
opzichte van de baseline in klinische laboratoriumparameters
Doeltreffendheidsdoelstellingen worden voor elk cohort onafhankelijk beoordeeld.
Doeltreffendheid voor patiënten met bi-allelische SMN1-deleties en 2 kopieën
van SMN2:
Primair:
* Beoordelen van de doeltreffendheid van AVXS-101 aan de hand van functioneel
onafhankelijk zitten gedurende ten minste 30 seconden tot de leeftijd van 18
maanden
Secundair:
* Bepalen van de doeltreffendheid van AVXS-101 op basis van overleving,
gedefinieerd als vermijden van overlijden of de noodzaak van permanente
beademing bij afwezigheid van acute ziekte of perioperatief, zoals beoordeeld
op de leeftijd van 14 maanden
* Beoordelen van de doeltreffendheid van AVXS-101 aan de hand van het vermogen
om het lichaamsgewicht op of boven het derde percentiel te houden zonder
noodzaak tot niet-orale/mechanische voedingsondersteuning bij enig bezoek tot
de leeftijd van 18 maanden
Verkennend:
* Beoordelen van de doeltreffendheid van AVXS-101 aan de hand van behaalde
motorische mijlpalen volgens de criteria van het multicentrisch groeionderzoek
van de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO-MGRS) [30] bij enig bezoek tot de
leeftijd van 18 maanden:
o Zit zonder hulp
o Kruipt op handen en knieën
o Staat met hulp
o Loopt met hulp
o Staat alleen
o Loopt alleen
* Beoordelen van de doeltreffendheid AVXS-101 op basis van de tijd tot
respiratoire interventie
* Beoordelen van de doeltreffendheid van AVXS-101 op basis van de noodzaak tot
respiratoire interventie op de leeftijd van 18 maanden
* Beoordelen van de doeltreffendheid van AVXS-101 op basis van overleving,
gedefinieerd als vermijden van overlijden of de noodzaak van permanente
beademing bij afwezigheid van acute ziekte of perioperatief, zoals beoordeeld
op de leeftijd van 18 maanden
* Beoordelen van de doeltreffendheid van AVXS-101 op basis van het aandeel van
patiënten die in leven zijn en geen tracheostomie hebben op de leeftijd van 18
maanden
* Beoordelen van de doeltreffendheid van AVXS-101 aan de hand van het aandeel
van patiënten met een verbetering ten opzichte van de baseline van * 15 punten
op de Bayley V.3-motoriekschaal (ruwe score) bij enig bezoek tot de leeftijd
van 18 maanden
* Beoordelen van de doeltreffendheid van AVXS-101 aan de hand van het behalen
van een score op de Bayley V.3-schaal voor grove en fijne motoriek die valt
binnen 1,5 standaarddeviaties van een chronologische referentienorm bij enig
bezoek tot de leeftijd van 18 maanden
* Beoordelen van de doeltreffendheid van AVXS-101 aan de hand van het behalen
van een score van * 40 in CHOP-INTEND, de test voor neuromusculaire
aandoeningen bij zuigelingen van het kinderziekenhuis van Philadelphia bij enig
bezoek tot de leeftijd van 18 maanden
* Beoordelen van de doeltreffendheid van AVXS-101 aan de hand van een behaalde
score van > 50 in CHOP-INTEND bij enig bezoek tot de leeftijd van 18 maanden
* Beoordelen van de doeltreffendheid van AVXS-101 aan de hand van een behaalde
score van * 58 in CHOP-INTEND bij enig bezoek tot de leeftijd van 18 maanden
* Bijhouden van behaalde mijlpalen bij bezoeken tot de leeftijd van 18 maanden
bij afwezigheid van acute ziekte of perioperatief
Doeltreffendheid voor patiënten met bi-allelische SMN1-deleties en 3 kopieën
van SMN2:
Primair:
* Beoordelen van de doeltreffendheid van AVXS-101 aan de hand van het aandeel
van patiënten die ten minste 3 seconden zonder hulp kunnen staan tot de
leeftijd van 24 maanden
Secundair:
* Beoordelen van de doeltreffendheid van AVXS-101 aan de hand van het vermogen
alleen te lopen, gedefinieerd als het zetten van ten minste vijf stappen
waaruit coördinatie en balans blijkt bij enig bezoek tot de leeftijd van 24
maanden
Verkennend:
* Beoordelen van de doeltreffendheid van AVXS-101 aan de hand van behaalde
motorische mijlpalen volgens WHO-MGRS [30]-criteria bij enig bezoek tot de
leeftijd van 24 maanden:
o Staat met hulp
o Loopt met hulp
* Beoordelen van de doeltreffendheid AVXS-101 op basis van de tijd tot
respiratoire interventie
* Beoordelen van de doeltreffendheid van AVXS-101 op basis van het aandeel van
patiënten bij wie respiratoire interventie nodig is op de leeftijd van 24
maanden
* Beoordelen van de doeltreffendheid van AVXS-101 op basis van overleving,
gedefinieerd als vermijden van overlijden of de noodzaak van permanente
beademing bij afwezigheid van acute ziekte of perioperatief, zoals beoordeeld
op de leeftijd van 24 maanden
* Beoordelen van de doeltreffendheid van AVXS-101 op basis van het aandeel van
patiënten met een verbetering ten opzichte van de baseline van * 15 punten op
de Bayley V.3-schaal voor grove en fijne motoriek (ruwe score) bij enig bezoek
tot de leeftijd van 24 maanden
* Beoordelen van de doeltreffendheid van AVXS-101 aan de hand van het behalen
van een score op de Bayley V.3-schaal voor grove en fijne motoriek die valt
binnen 1,5 standaarddeviaties van een chronologische referentienorm, zoals
beoordeeld bij enig bezoek tot de leeftijd van 24 maanden
* Beoordelen van de doeltreffendheid van AVXS-101 aan de hand van het vermogen
om het lichaamsgewicht op of boven het derde percentiel te houden zonder
noodzaak tot niet-orale/mechanische voedingsondersteuning bij enig bezoek tot
de leeftijd van 24 maanden
* Bijhouden van behaalde mijlpalen bij bezoeken tot de leeftijd van 24 maanden
bij afwezigheid van acute ziekte of perioperatief

Fase 3 open-labelonderzoek in één onderzoeksarm naar een enkelvoudige,
eenmalige dosis AVXS-101 (genvervangingstherapie) bij patiënten met spinale
spieratrofie (SMA) die voldoen aan de inschrijvingscriteria en genetisch
gedefinieerd zijn door bi-allelische deletie van SMN1 met 2 of 3 kopieën van
het survival motorneuron 2-gen (SMN2). Patiënten met SMN1-puntmutaties of de
SMN2-genmutatie (c.859G>C) kunnen worden ingeschreven, maar worden niet
opgenomen in de doeltreffendheidsanalysen.
In het onderzoek worden ten minste vijftien (15) patiënten met 2 kopieën van
SMN2 opgenomen die voldoen aan de intent-to-treat (ITT)-criteria en ten minste
twaalf (12) patiënten met 3 kopieën van SMN2 die voldoen aan de ITT-criteria.
Patiënten in beide cohorten moeten * 6 weken oud zijn ten tijde van de
genvervangingstherapie (dag 1).
Het onderzoek bestaat uit een screeningperiode, een periode
genvervangingstherapie en een follow-upperiode. Tijdens de screeningperiode
(dagen *30 tot *2), zullen patiënten van wie de ouder(s)/wettelijke voogd(en)
het formulier voor geïnformeerde toestemming hebben ondertekend
screeningprocedures ondergaan om hun geschiktheid voor inschrijving in het
onderzoek te bepalen. Patiënten die aan de toelatingscriteria voldoen, starten
met de periode van genvervangingstherapie in het ziekenhuis (dag *1 tot dag 2).
Op dag *1 worden de patiënten in het ziekenhuis opgenomen voor
baselineprocedures voorafgaand aan de behandeling. Op dag 1 krijgen de
patiënten een enkelvoudig, eenmalig intraveneus (IV) infuus met AVXS-101, en
wordt hun veiligheid tot ten minste 24 uur na het infuus bewaakt. Patiënten
kunnen 24 uur na het infuus worden ontslagen, naar het oordeel van de
onderzoeker. Gedurende de follow-up periode buiten het ziekenhuis (dag 3 tot
Einde onderzoek op de leeftijd van 18 of 24 maanden, afhankelijk van het
respectieve aantal kopieën van het SMN2-gen), keren de patiënten met
regelmatige, geplande tussenpozen terug voor beoordeling van doeltreffendheid
en veiligheid tot aan het Einde van het onderzoek, op het moment dat zij de
leeftijd van 18 maanden (SMN2 = 2) of 24 maanden (SMN2 = 3) hebben bereikt. Na
het Einde onderzoek-bezoek worden geschikte patiënten gevraagd om aansluitend
deel te nemen aan een langetermijn follow-up onderzoek.
Na de dosering worden in de eerste vier weken elke week follow-up bezoeken
uitgevoerd en in maand 2 en maand 3, gevolgd door eenmaal in de 3 maanden,
afhankelijk van de leeftijd van de patiënt, op de leeftijd van 6 maanden, 9
maanden, 12 maanden, 15 maanden, 18 maanden en, indien van toepassing, 21
maanden en 24 maanden. Het EOS-bezoek voor patiënten met 2 en 3 kopieën van
SMN2 vindt plaats wanneer de patiënten de leeftijd van respectievelijk 18 en 24
maanden hebben bereikt. Een gemist bezoek moet zo snel mogelijk opnieuw worden
gepland, maar binnen 7 dagen.
In een poging de immuunrespons van de gastheer op de therapie met
adeno-geassocieerd virus (AAV) te remmen, krijgen alle patiënten als profylaxe
een prednisolondosis van ongeveer 1 mg/kg/dag vanaf 24 uur voorafgaand aan het
AVXS-101-infuus tot ten minste 30 dagen na het infuus. Na 30 dagen behandeling
kan de prednisolondosis worden afgebouwd voor patiënten bij wie de waarden van
alanine-aminotransferase (ALT) en aspartaataminotransferase (AST) onder de
drempelwaarde van 2 x de ULN-waarde (Upper Limit Normal) liggen, in
overeenstemming met de volgende behandelingsrichtlijn: 1 mg/kg/dag tot ten
minste 30 dagen na het infuus, 0,5 mg/kg/dag in week 5 en 6, 0,25 mg/kg/dag in
week 7 en 8, en stopgezet in week 9.
De doeltreffendheid wordt beoordeeld aan de hand van het bereiken van de
belangrijkste ontwikkelingsmijlpaal van ten minste 30 seconden functioneel
onafhankelijk zitten (SMN2 = 2) bij enig bezoek tot de leeftijd van 18 maanden
en ten minste 3 seconden zonder hulp kunnen staan (SMN2 = 3) bij enig bezoek
tot de leeftijd van 24 maanden. Aanvullende ontwikkelingsmijlpalen worden
beoordeeld met WHO-MGRS en de Bayley Scales of Infant and Toddler Development©
(Versie 3). De veiligheid wordt beoordeeld door bewaking van AE's, gebruik van
concomitante medicatie, lichamelijke onderzoeken, vitale functies, ECG*s en
laboratoriumtests. De primaire werkzaamheidsanalyse voor elk cohort met aantal
kopieën van SMN2-gen wordt afzonderlijk uitgevoerd op het moment dat de
inschrijving in het respectievelijke cohort is voltooid en de laatste patiënt
het EOS-bezoek heeft afgelegd bij het bereiken van de respectievelijke leeftijd
of de deelname heeft stopgezet (SMN2 = 2, Einde onderzoek (EOS) = leeftijd van
18 maanden; SMN2 = 3, EOS = leeftijd van 24 maanden).

Patiënten krijgen een eenmalige dosis AVXS 101 van 1,1 x 1014 vg/kg. AVXS 101 wordt toegediend als eenmalig infuus gedurende ongeveer 30 minuten

Er is slechts één eerder klinisch onderzoek voltooid waarin AVXS-101 aan
kinderen werd toegediend. Op dit moment zijn nog niet alle risico*s bekend. Het
kind kan een immuunrespons krijgen op het virus dat wordt gebruikt om het
ontbrekende SMN-gen over te dragen. Een immuunrespons is als een allergische
reactie die jeuk, zwelling of roodheid kan veroorzaken, meestal op de plaats
waar het infuus werd toegediend, maar kan ook algemene zwelling en
kortademigheid veroorzaken. Het is mogelijk dat het kind vanwege deelname aan
dit onderzoek niet kan deelnemen aan een toekomstig onderzoek voor gentherapie
met gebruik van dit virus voor overdracht van het gen. Indien gentherapie
echter effectief blijkt te zijn voor de ziekte van het kind, kan behandeling
mogelijk zijn met een ander virus of door gebruik te maken van een andere
manier van genoverdracht.

De SMN-genvector wordt waarschijnlijk ook naar andere delen van het lichaam van
het kind verspreid. De consequenties hiervan zijn op dit moment niet bekend.

Het is mogelijk dat de SMN-genvector wisselwerking kan vertonen met andere
virussen waar het kind mee in contact komt, zoals verkoudheidsvirussen. Als dit
gebeurt, kan de SMN-genvector een virus vormen dat het kind ziek maakt. We
denken dat het onwaarschijnlijk is dat dit gebeurt, maar we kunnen deze
mogelijkheid niet uitsluiten.

Sommige muizen die getroffen zijn door SMA type 1 die behandeld zijn met
AVXS-101, ervaarden veranderingen in de leverenzymen en ook lichte afbraak en
herstel van weefsels in het hart en de lever; de hart- en leververanderingen
waren uitsluitend zichtbaar onder een microscoop.

Tijdens een onderzoek bij muizen zijn er bevindingen gerelateerd aan AVXS-101
met een effect op het hart, de lever en de long gevonden aan dosissen die hoger
zijn dan wat er in dit onderzoek wordt gebruikt. Sommige muizen hadden atriale
trombose (een bloedklonter in een van de vier hartkamers); dit kan zeer ernstig
zijn en een beroerte veroorzaken en het stoppen van bloeddoorstroming naar
belangrijke organen. Ongewenste AVXS-gerelateerde atriale trombose en
geassocieerd wijzigingen in de hartspier bij muizen waren dosisgerelateerd;
trombose trad op bij de hoogste geteste dosis bij de muizen en leidde in
sommige gevallen tot overlijden. Hartcomplicaties zijn niet waargenomen bij
menselijke patiënten die tot dusver zijn behandeld met AVXS-101.

Afwijkingen van leverenzymen in het bloed zijn waargenomen bij patiënten met
SMA Type 1. We denken dat dit verband houdt met een imuunrespons op het virus
dat het gen draagt. Daarom is er een kans op een langdurige verhoging van
leverenzymen in het bloed, wat een teken kan zijn van een ontstoken lever. In
dit onderzoek worden leverenzymen en immuunreacties nauwkeurig gevolgd. De
onderzoeksarts zal extra testen en/of behandelingen uitvoeren, die noodzakelijk
zijn om de veiligheid van de deelnemers te garanderen.

Risico's in verband met prednisolonbehandeling
De mogelijke bijwerkingen van prednisolon of andere gelijkwaardige
corticosteroïden omvatten acne, toename van haargroei, dunner worden van de
huid, glaucoom, rond gezicht, gewichtstoename, veranderingen van gedrag,
verstoring van de slaap en verhoogde bloedsuikerspiegel. Wanneer het kind
langer dan een paar weken prednisolon krijgt, verlagen de bijnieren de
productie van cortisol, een natuurlijk hormoon dat door het lichaam wordt
aangemaakt. Een geleidelijke verlaging van de dosis prednisolon geeft de
bijnieren van het kind de gelegenheid om hun normale werking weer te krijgen.
Abrupt stoppen met prednisolon of te snel afbouwen kan leiden tot de volgende
ontwenningsverschijnselen: ernstige vermoeidheid, zwakheid, pijn in het lichaam
en gewrichtspijn. Het dosisschema wordt bepaald door dearts en men krijgt een
afbouwschema aan de hand waarvan het kind de medicatie kan afbouwen

Risico's geassocieerd met *vector shedding*
Onderzoek heeft aangetoond dat tot een aantal weken na het infuus een deel van
de vector kan worden uitgescheiden uit het lichaam. Dit wordt *vector shedding*
genoemd. Dit verlies aan vector kan tot een aantal weken na het infuus worden
aangetroffen in het bloed, de urine, het speeksel en de ontlasting. We weten
niet of de verloren vector iemand schade kan berokkenen die gedurende deze
periode in contact komt met de lichaamsvloeistoffen van het kind, hoewel we
denken dat het onwaarschijnlijk is dat dit gebeurt omdat de gebruikte
virusvector niet besmettelijk is en zich niet kan vermenigvuldigen
(reproduceren).

We zullen instructies geven aan familieleden en zorgverleners voor een goede
handhygiëne gedurende minimaal één maand na de injectie. Dit vereist regelmatig
wassen van de handen met zeep en het gebruik van geschikte beschermende
handschoenen bij direct contact met de lichaamsvloeistoffen van het kind en het
afval. Het kind mag geen bloed doneren gedurende de 2 jaar volgend op het
infuus met de vector AVXS-101.