1. Primair doel: Evaluatie van de veiligheid (toxiciteit) en het immuunmodulerend effect van TIL plus IFN* in patienten met een recidief epithelial ovarium carcinoom (EOC) en bepalen van de optimale dosering IFN* die samen met chemotherapie kan…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Voortplantingsorgaanneoplasmata maligne en niet-gespecificeerd, vrouwelijk
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
het primaire eindpunt van deze fase I studie is evalueren van toxiciteit van
Adoptive T cell therapie in combinatie met IFN* volgens CTCAE versie 4.0
criteria.
Voor symptomatische platinum gevoelige patienten zal dit worden bestudeerd in 3
cohorten met een gereduceerde INF* dosering.
Voor deze 3 cohorten zal een fase I design worden gevolgd:
Bij het optreden van een dosis -limiterende toxiciteit (DLT) in 1/3 patienten
binnen een cohort, dan zullen 3 additionele patienten binnen dat cohort worden
behandeld. Als een DLT gebeurt in 2/3 of 2/6 patienten, zal het vorige dosis
cohort worden uitgebreid tot minimaal 6 patienten.
DLT is alsvolg gedefineerd:
Elke DLT moet een toxiciteit zijn rerelateerd aan de bestudeerde interventie
(ACT plus IFNa)
Hematologisch
* Absolute neutrophil count (ANC) < 0.5 x 109/L minimaal 7 dagen
* Febriele Neutropenie (ANC < 1.0 x 109/L, fever > 38.5oC)
* Thrombocyten < 25 x 109/L
* Bloeding tgv thrombocytopenie
Niet-Hematologisch:
* Diarree > Graad 3 ondanks loperamide gebruik * 2 weeks
* Misselijk / braken > graad 3 ondanks optimaal gebruik van anti-emetica, * 2
weeks.
* Andere graad 3 / 4 behandeling gerelateerde effecten
Secundaire uitkomstmaten
Klinische response volgens RECIST 1.1 en immune response criteria (irRC)
progression free survival (PFS) en overall survival (OS).
Clinical benefit is gedefineerd als Stable Disease (SD), Partial Response (PR),
or Complete response (CR).
Analyse van CA125, (geinduceerde) immuun parameters in bloed, serum en in de T
cellen die worden gebruikt voor infusie en de primaire tumor.
Achtergrond van het onderzoek
De 5 jaars overleving van patienten met en epitheliaal ovarium carcinoom is
ondanks standaard behandeling met chirurgie en zo nodig perioperatief
chemotherapie 35% en er is behoefte aan een verbeterde behandeling. Het
succesvolle gebruik van TIL therapie bij melanoom en de duidelijke correlatie
tussen T-cel infiltratie en ziekte progressie bij patienten met ovarium kanker
suggereert dat ovarium kanker ook gevoelig kan zijn voor TIL therapie. Om
optimale en vitale TIL te verkrijgen combineren we TIL infusies met lage
dosering interferon-alpha (IFN*). deze combinatie heeft een zogenaamd 'clinical
benefit' bij 50% van de melanoom patenten die werden behandeld met ACT gebruik
makend van PBMC-verkregen tumor-specifieke T cellen [Verdegaal et al
Canc.Immunol. Immunoth. 2011]. Tevens werd ook 'clinical benefit' behaald in
patienten die werden behandeld met uit de tumor-verkregen TIL plus IFN*
[Verdegaal in press]. Aangekomen in de tumor wordt het antitumor effect van
T-cellen beinvloed door de aanwezigheid van immunosuppressieve myeloide cellen
in de tumor-microenvironment. Van onze klinische studies in patienten met
recidief cervix carcnoom weten we dat het aantal circulerende myeloide cellen
(macrophagen en MDSC) is toegenomen in deze patienten, maar dat na carboplatin
en paclitaxel bevattende chemotherapie het myeloide cell compartment
normaliseert tot waardes verkregen in gezonde personen. Dit zagen we ook in
patienten met een recidief ovarium carcinoom die werden behandeld met
gemcitabine. Essentieel, we toonden dat chemotherapie en immuuntherapie een
excellente combinatie vormden. Deze verandering in myeloide cellen zien we ook
in patienten met een recidief ovarium carcinoom. Daar deze patienten ook worden
behandeld met carboplatin+paclitaxel of gemcitabine, verwachten we een betere
chemotherapie geinduceerde normalisatie van de myeloide cel populatie en
daarmee een betere response op de immuuntherapie. Derhalve bestuderen we of de
combinatie TIL + lage dosering IFN* en chemotherapy een 'clinical benefit' kan
geven in patienten met een recidief epitheliaal ovarium carcinoom.
Doel van het onderzoek
1. Primair doel: Evaluatie van de veiligheid (toxiciteit) en het
immuunmodulerend effect van TIL plus IFN* in patienten met een recidief
epithelial ovarium carcinoom (EOC) en bepalen van de optimale dosering IFN* die
samen met chemotherapie kan worden gegeven.
2. Secundair:
a. Evaluatie van de klinische respons (volgens RECIST 1.1 criteria) en immune
response criteria (irRC)), progression free survival (PFS) en overall survival
(OS).
b. Immunologische parameters worden geevalueerd en gecorreleerd aan klinische
response parameters.
Onderzoeksopzet
Fase I klinische studie interventie studie. de veiligheid, toxiciteit,
immunologische en klinische reponse worden geevalueerd.
Onderzoeksproduct en/of interventie
TIL worden gekweekt van tumor materiaal verkregen bij de primaire chirurgie (patienten met stadium IIIC en IV), of biopt (patienten met stadium IIB-IV bij wie geen materiaal bij primaire chirurgie is afgenomen). Patienten met platinum gevoelig recidief ovarium carcinoom (n=6-18): Patienten worden behandeld met TIL infusie + IFN> in combinatie met chemotherapie (carboplatin en paclitaxel). TIL infusie vindt plaats als hierboven beschreven. Met als doel de toxiciteit te verminderen en daar we niet weten of de standaard dosis IFN> plus ACT als gebruikt in patienten met een melanoom zonder chemotherapie wordt getolereed met chemotherapie, bestuderen we TIL plus chemotherapie in 3 cohorten: met een gereduceerde dosis IFN> (3x10e6 U om de dag, n=3), met de standaard dosis IFN> (3x10e6 U dageljks, n=3) en met gepegyleerd- IFN> (PEG-Intron, 0,5 >g/kg (maximum dosis 50 >g), 1x/week, n=3). Patienten met platinum resistente ziekte (n=6): patienten worden behandeld met TIL infusie + de optinale IFN> dosering ,zoals vastgesteld in de 3 cohorten patienten met een platinum gevoelig EOC, gecombineerd met standaard chemotherapie, gemcitabine.
Inschatting van belasting en risico
Risico
Het risico van studie deelname is toxiciteit van de ACT plus IFNa. Voor de
meeste patienten zal weefsel verkregen worden bij de primaire chirurgie en voor
een enkele patient zal een extra biopt nodig zijn. Dit kan pijnlijk zijn en
resulteert zelden in een bloeding of infectie.
Belasting: Patienten komen extra naar het ziekenhuis voor de TIL toediening
waarbij ze de eerste keer een nacht overblijven.
Publiek
Albinusdreef 2
Leiden 2333ZA
NL
Wetenschappelijk
Albinusdreef 2
Leiden 2333ZA
NL
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
Leeftijd * 18 jaar.
2. Histologish bewezen epitheliaal ovarium carcinoom.
3. Recidief ovarium carcinoom.
4. Meetbare ziekte progressie volgens RECIST versie 1.1 of een verhoogd CA125 > 2 keer de upper normal limit (UNL) binnen 3 maanden en bevestigd.
5. Verwachte overleving van minimaal 3 maanden.
6. WHO performance status 0-2.
7. Twee weken voor studie dag 0, laboratorium parameters moeten binnen de normale range zijn, muv onderstaande parameters die in de volgende range moeten zijn:
Lab Parameter Range
Hemoglobine * 6,0 mmol/l
Granulocyten * 1,500/µl
Lymphocyten * 700/µl
Trombocyten * 100,000/µl
Creatinine klaring * 50 min/ml
Serum bilirubine * 40 *mol/l
ASAT and ALAT * 5 x the normal upper limit
LDH * 2 x the normal upper limit
8. Virale testen:
Negatief voor HIV type 1/2, HTLV en TPHA
Geen HBV (hepatitis B virus) antigeen of antilichamen tegen HBc in het serum
Geen antilichamen tegen HCV (hepatitis C virus) in het serum
9. In de mogelijkheid en welwillend om een schriftelijk informed consent te geven.
10. eerdere behandeling, inclusief immunotherapie bv met anti-PD(L)1, is toegestaan, maar systeem therapie en radiotherapie moet minimaal 2 weken voor studie entry gestaakt zijn.
11. Patients moeten PD hebben.
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
1. Patienten met hersen metastasen
2. Klinisch significante hart ziekte (NYHA Class III of IV).
3. Andere serieuze acute of chronische ziekte, bv actieve infectie welke antibiotica behoeft, bloedings ziekten, of andere condities die medicatie vereist welke niet toegestaan is in deze studie.
4. Actieve immunodeficientie of autoimmuun ziekte waarvoor immuunsupressiva nodig zijn. Vitiligo is geen exclusie criteria.
5. Andere maligniteit binnen 2 jaar voor studie start, muv behandelde niet-melanoom huid kanker en in situ cervix carcinoom.
6. Mentale impairment welke de mogelijkheid van informed consent en de compliance aan de studie kan compromitteren .
7. gebrek aan mogelijkheid voor follow up.
8. Zwanger of borstvoeding.
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| EudraCT | EUCTR2016-002404-25-NL |
| CCMO | NL56136.000.16 |