BIOTRONIK - Veiligheid en klinische prestaties van de zelfexpanderende transkatheter BIOVALVE-prothese bij patiënten met ernstige symptomatische aortastenose geschikt voor transfemorale transkatheter-aortaklepimplantatie (TAVI)

Een langere gemiddelde levensverwachting heeft geresulteerd in een verouderende
populatie en dientengevolge een toename van het aantal patiënten met verworven,
gecalcificeerde, ernstige, symptomatische aortaklepstenose. Onbehandelde
aortaklepstenose is een progressieve, verzwakkende en levensbedreigende
aandoening. Getroffen personen zijn doorgaans >65 jaar oud. De pathologie
betreft progressieve calcificatie van de klepbladen, wat het normale openen van
de klepbladen tijdens de systole beperkt. Bij deze vorm van de ziekte zijn
cellulaire veroudering en degeneratie betrokken en diabetes mellitus en
hypercholesterolemie zijn risicofactoren. Aortaklepstenose is de meest
voorkomende hartklepziekte in Europa en Noord-Amerika en heeft een prevalentie
van 2-7% bij de populatie die ouder is dan 65 jaar [1].

De standaardbehandeling voor patiënten met ernstige symptomatische
aortaklepstenose is operatieve vervanging van de aortaklep. De consensus is dat
vroege klepvervanging moet worden uitgevoerd bij proefpersonen met ernstige,
symptomatische aortaklepstenose [1]. Na onderzoek is echter gebleken dat een
operatie bij een derde van de patiënten met ernstige symptomatische
aortaklepstenose van >= 75 jaar werd geweigerd [2]. Linkerventrikeldisfunctie en
leeftijd waren de meest opvallende kenmerken van patiënten die geen operatie
kregen.

Als optie voor de behandeling van hoogrisicopatiënten en voor het vermijden van
onderbehandeling van aortaklepstenose, is de minder invasieve
transkatheter-hartkleptherapie ontwikkeld.

De eerste transkatheter-hartklepimplantatie (TAVI) bij mensen werd uitgevoerd
in 2002 [3] en in 2007 werd CE-certificering verkregen voor de
transkatheter-hartkleppen CoreValve en SAPIEN. Ondertussen is uit diverse
onderzoeken en registers gebleken dat TAVI een haalbare en veilige optie is
[4;5;6;7;8] en is het een gevestigde procedure geworden [9].

In Europa zijn vervangende kleppen van diverse fabrikanten goedgekeurd voor
gebruik bij hoogrisicopatiënten. Er zijn voortdurend nieuwe vervangende kleppen
in ontwikkeling om de veiligheid en klinische prestaties te verbeteren [10].

Om de veiligheid en effectiviteit van de onlangs ontwikkelde BIOVALVE-prothese
in dit eerste klinische first-in-human-onderzoek aan te tonen, is gekozen voor
het primaire eindpunt "vroege veiligheid" (een samenstelling van mortaliteit
ongeacht de oorzaak, alle beroertes (invaliderend/niet invaliderend),
levensbedreigende bloeding, acute nierbeschadiging stadium 2 of 3 (met inbegrip
van nierfunctievervangende therapie), obstructie van de kransslagader die
interventie vereist, grote vaatcomplicatie en klepgerelateerde disfunctie die
een procedureherhaling vereisen (ballonvalvuloplastiek, TAVI of operatieve
vervanging van de aortaklep 30 dagen na de procedure) volgens het Valve
Academic Research Consortium (VARC-2 [11]).

Voor een inschatting van het aantal "vroege veiligheid"-voorvallen is een
objectief prestatiecriterium (OPC) geselecteerd. Het objectief
prestatiecriterium is gebaseerd op een historische controlegroep die is
afgeleid van de resultaten van literatuuronderzoek.

De hypothese is dat het aantal "vroege veiligheid"-voorvallen in de
BIOVALVE-studiepopulatie niet-inferieur is aan het voorvalpercentage van de
historische controlegroep. Raadpleeg voor meer bijzonderheden het statistische
analyseplan (SAP, versie 1.0, d.d. 6 augustus 2014) dat is opgeborgen in
standaard onderzoeksdossier sectie K6.


[1] Vahanian et al. Eur Heart J 2012;33:2451-2496
[2] Iung et al. Eur Heart J. 2005;26:2714-2720
[3] Cribier et al. Circulation 2002;106:3006-3008
[4] Smith et al. N Engl J Med 2011;364:2187-2198
[5] Adams et al. N Engl J Med 2014;370:1790-1798
[6] Thyregod et al J Am Coll Cardiol 2015;65:2184-94
[7] Mohr et al Euro J Cardio-Thoracic Surgery 2014;46:808-816
[8] Ludman et al. Circulation 2015;131:1181-119
[9] Cribier A. Arch Cardiovasc Dis 2012;105:146-152
[10] Taramasso et al. Nat Rev Cardiol 2014;11:157-167
[11] Kappetein et al. EuroIntervention 2012;8:782-795

Evaluatie van de veiligheid en klinische prestaties van de BIOVALVE-prothese
bij patiënten met ernstige symptomatische aortaklepstenose die naar het oordeel
van het hartteam een indicatie hebben voor een transfemorale transkatheter
aortaklepimplantatie.

Ongeveer 113 patiënten die voor deze behandeling in aanmerking komen, zullen
deelnemen aan een niet-gerandomiseerd, prospectief, multicenter klinisch
onderzoek uitgevoerd aan ongeveer 15 verschillende onderzoeksinstellingen.

Om de veiligheid van de deelnemers in dit First-in-Human (FIH) klinische
onderzoek (het eerste onderzoek onder mensen) zeker te stellen, is het
onderzoek opgedeeld in 2 fasen:
Fase 1: BIOVALVE-I klinisch haalbaarheidsonderzoek
- Per klinisch onderzoekscentrum nemen ongeveer 13 patiënten deel.
Fase 2: BIOVALVE-II klinisch pilotonderzoek
- Tot 100 patienten die daarvoor in aanmerking komen, zullen deelnemen op zo'n
15 verschillende locaties.

Deelnemers aan BIOVALVE-I/II volgen in alle opzichten hetzelfde klinische
onderzoeksplan (CIP).

De algemeen gebruikelijke naam voor de procedure die u zult doorlopen, is transkatheter-aortaklepimplantatie (TAVI). De ingreep wordt uitgevoerd in een laboratorium voor hartkatheterisatie of in een speciaal daarvoor bestemde operatiekamer met een geïntegreerd laboratorium voor hartkatheterisatie. U krijgt een verdoving die is afgestemd op uw toestand. U wordt echter niet aan de hart-longmachine aangesloten, omdat het implanteren van de BIOVALVE-prothese plaatsvindt terwijl het hart klopt. Allereerst wordt via uw liesader een katheter naar de linker hartzijde geschoven, net als bij het vooronderzoek. Via deze katheter wordt vóór, tijdens en na de implantatie van de nieuwe aortaklep een contrastvloeistof ingespoten om de stappen van de implantatie te controleren. Via de tegenoverliggende liesader wordt een voerdraad via een schacht door de aorta en door de aortaklep naar de linker hartkamer opgeschoven. Via deze voerdraad wordt een ballonkatheter opgeschoven waarmee de vernauwde aortaklep allereerst wordt verwijd. Daarna wordt het speciale kathetersysteem met daarin de BIOVALVE-prothese opgeschoven en in positie gebracht. Vervolgens wordt de nieuwe hartklep stap voor stap geïmplanteerd. Daarbij worden de verkalkte klepbladen (flapjes van de hartklep) door een metaalgazen buisje (stent) van de BIOVALVE-prothese tegen de wand gedrukt, zodat de nieuwe aortaklep zich kan ontvouwen en meteen zijn functie kan gaan vervullen.

De aard en omvang van de belasting, worden de risico's en voordelen verbonden
aan deelname beschreven voor baseline, procedure, ontslag en follow-up.

Een gedetailleerd overzicht van evaluaties uitgevoerd wordt in het plan voor
klinisch onderzoek, wordt pagina 18. Een gedetailleerde beschrijving van de
risico's en voordelen in de patiënt geïnformeerde toestemming en in het plan
voor klinisch onderzoek, pagina 36-40.

Baseline
Alle basislijn onderzoeken zijn volgens zorgstandaard behalve beoordelen van de
slag toestand en de kwaliteit van leven toestand. De slag schaal beoordeling
wordt gedaan met behulp van a) het National Institute of Health beroerte schaal
vragenlijst en b) de gewijzigde Rankin schaal vragenlijst. De slag status wordt
beoordeeld door een opgeleid en gekwalificeerd personeel ter plaatse. De
kwaliteit van de status van het leven wordt bepaald door het gebruik van de
EQ5D vragenlijst.

Procedure
Implantatie van het onderzoek apparaat zal extra risico niet mee om de
onderwerpen, dan anders ervaren in standaard klinische zorg. Geen van de studie
patiënten zal elke geplande extra invasieve of niet-invasieve onderzoeken /
procedures tijdens de Tavi procedure.

Ontlading
Alle na de procedure tot ontslag onderzoeken zijn volgens zorgstandaard behalve
beoordeling van de status van een beroerte. De slag schaal beoordeling wordt
gedaan met behulp van a) het National Institute of Health beroerte schaal
vragenlijst en b) de gewijzigde Rankin schaal vragenlijst. De slag status wordt
beoordeeld door een opgeleid en gekwalificeerd personeel ter plaatse.

Follow-up na 1 maand, 6 maanden en 12 maanden
Tijdens de follow-up alle patiënten gevraagd om naar het ziekenhuis na 1 maand,
6 maanden en 12 maanden. Alle onderzoeken zijn volgens zorgstandaard behalve
beoordelen van de slag toestand en de kwaliteit van leven toestand. De slag
schaal beoordeling wordt gedaan met behulp van a) het National Institute of
Health beroerte schaal vragenlijst en b) de gewijzigde Rankin schaal
vragenlijst. De slag status wordt beoordeeld door een opgeleid en
gekwalificeerd personeel ter plaatse. De kwaliteit van de status van het leven
wordt bepaald door het gebruik van de EQ5D vragenlijst.

Follow-up na 2, 3, 4 en 5 jaar
Tijdens de follow-up alle patiënten gevraagd om naar het ziekenhuis na 2, 3, 4
en 5 jaar. Alle examens zijn volgens de norm van de zorg.

Follow-up na 3 maanden
Tijdens de follow-up van alle patiënten telefonisch worden benaderd na 3
maanden. patiënten worden gevraagd om de gezondheidstoestand en het optreden
van bijwerkingen.

Voordelen
Bij ontvangst van het onderzoek product, kan een patiënt de ziekte te genezen.
Aangezien de uitvoering van het onderzoeksproduct is nog niet aangetoond in een
populatie patiënten pils, is het eveneens mogelijk dat een patiënt niet in
aanmerking voor deelname aan het onderzoek.

Conclusie
Om samen te vatten, op basis van de bestaande ervaring met preklinische
gegevens, de gegevens van de BIOVALVE-I First-in-Human studie, en de
literatuur, wordt verwacht dat de resterende risico's van het onderzoek
apparaat binnen het beoogde gebruik zijn aanvaardbaar. Over het algemeen wordt
verwacht dat de medische voordelen van de restrisico's zal compenseren.