Natuurlijk beloop van de progressie bij het Usher syndroom

Ushersyndroom is de meest voorkomende vorm van aangeboren doofblindheid.
Patiënten met het Ushersyndroom zijn van de geboorte slechthorend of doof en
kunnen worden gerehabiliteerd met hoorapparaten of een cochleair implantaat.
Bovendien ontwikkelen deze patiënten retinitis pigmentosa (RP), een langzaam
progressief type retinale degeneratie dat meestal begint in het eerste of
tweede decennium van het leven. Dit leidt bij de meeste patiënten tot ernstige
visusstoornissen of blindheid rond het 50e-60e levensjaar. Er zijn geen
behandelingsopties voor de retinale degeneratie. Gehoorbeschadiging wordt
behandeld met gehoorapparaten en later cochleaire implantatie.

Ushersyndroom is een autosomaal recessief overervende aandoening waarvan bekend
is dat het genetisch heterogeen is. Momenteel zijn er 10 Ushersyndroomgenen
geïdentificeerd. Het onderzoek verschuift echter tegenwoordig van
genidentificatie en functionele analyse van Usher-syndroom-eiwitten naar de
ontwikkeling van (genetische) therapieën om aan Ushersyndroom gerelateerde
blindheid te behandelen. Voor Ushersyndroom type 1b zijn de eerste fase I / II
klinische studies al begonnen met het gebruik van UshStat®. Aangezien de
symptomen van het netvlies zich tijdens het eerste of tweede decennium van het
leven manifesteren, is er een kans om de progressie vóór aanvang van de
symptomen of in een vroeg stadium van de ziekte te stoppen.
Ushersyndroom leidt tot verminderde mobiliteit en sociaal isolement. Bovendien
geven onderzoeken in de Verenigde Staten aan dat de kosten voor gezondheidszorg
voor patiënten met het Ushersyndroom $ 7000 per jaar hoger zijn per persoon dan
voor de gemiddelde bevolking. In Nederland zijn er naar schatting 850 personen
met het Syndroom van Usher.

Om het effect van een (genetische) therapie te meten, is het cruciaal om het
gedetailleerde natuurlijke beloop van de visuele achteruitgang in de tijd te
kennen. Verschillende studies van genetische therapie voor andere aandoeningen
zijn momenteel vertraagd omdat de natuurlijke historie niet eerder in detail
was bestudeerd. Het is daarom essentieel om natuurlijk beloopstudies zo vroeg
mogelijk te starten.
Onze eerdere fenotypestudies van de afgelopen decennia werden retrospectief
uitgevoerd en zijn niet geschikt en uitgebreid genoeg om een **grondig beeld te
reconstrueren van het natuurlijke beloop van achteruitgang in het
Ushersyndroom. Een nieuw prospectief onderzoek dat de klinische achteruitgang
inhet Usher-syndroom in de loop van de tijd zeer grondig onderzoekt, is daarom
van essentieel belang om het natuurlijke verloop van de klinische achteruitgang
vast te stellen.
Door gedetailleerde visuele onderzoeken uit te voeren die met regelmatige
tussenpozen worden herhaald en door de verkregen gegevens te combineren, kunnen
we de geleidelijke achteruitgang van het gezichtsvermogen vastleggen. Deze
studie zal ons niet alleen kennis verschaffen over de natuurlijke historie van
visuele achteruitgang in Ushersyndroom type 2, maar belangrijker nog helpt ons
ook om 1. het noodzakelijke type van (gecombineerde) onderzoeken te bepalen, 2.
de steekproefomvang en 3. lengte van studies (in jaren) die essentieel zijn
voor de beoordeling van (toekomstige) genetische therapie bij Ushersyndroom
type 2.
Er zal een geavanceerde database worden ontwikkeld die geschikt is voor (inter)
nationale samenwerking om gegevens anoniem op te slaan. De gegevensverzameling
richt zich voornamelijk op de evaluatie van de visuele functie en in mindere
mate ook op de auditieve en vestibulaire functie. In onze eerdere onderzoeken
naar het auditieve fenotype werd veel variabiliteit in gehoorverlies
waargenomen. Deze variabiliteit kan niet alleen door genetische factoren worden
verklaard. We proberen de bijkomende etiologische factoren te identificeren
door vragenlijsten en psychofysische audiometrische tests toe te voegen.
Bovendien werd het vestibulaire fenotype nooit grondig geëvalueerd bij
Usher-syndroom type 2-patiënten en is daarom een **interessant aanvullend
onderzoeksonderwerp dat in deze studie is opgenomen. Ten slotte willen we ook
de impact van de ziekte op de kwaliteit van leven en psychosociaal en algemeen
welzijn evalueren aan de hand van gevalideerde vragenlijsten.

Hoofddoel: Het natuurlijk verloop van de visuele en gehoorverslechtering in het
Ushersyndroom type 2 in kaart brengen voor aankomende studies naar genetische
therapie.

Secundaire doelstelling 1): bepalen a. de noodzakelijke (gecombineerde)
onderzoekstechnieken, b. de steekproefomvang en c. lengte van studies (in
jaren), allen essentieel om toekomstige genetische therapie in het
Ushersyndroom te evalueren.
Secundaire doelstelling 2): patiënten met Ushersyndroom type 2 informeren met
gedetailleerde informatie over de prognose van Ushersyndroom type 2.
Secundaire doelstelling 3): we willen aanvullende etiologische factoren
identificeren die de variabiliteit in gehoorverlies verklaren door het
toevoegen van vragenlijsten en psychofysische audiometrische tests; en om het
vestibulaire fenotype te beoordelen bij Ushersyndroom type 2-patiënten.

Longitudinale, prospectieve studie van hetnatuurlijke beloop van het
Ushersyndroom met een jaarlijkse follow-up voor een totaal van vier jaar. Omdat
er tot nu toe geen behandelingen beschikbaar zijn voor Ushersyndroompatiënten,
zijn ze niet regelmatig gevolgd en daarom ontbreekt gedetailleerde informatie
over de ziekteprogressie. Deze observationele studie zal betrouwbare gegevens
verschaffen over het natuurlijke beloop van het Ushersyndroom.

Deelnemers profiteren niet, risico's worden als verwaarloosbaar beschouwd en
procedures zijn niet-invasief. De meeste van de onderzoeksprocedures worden
beschouwd als onderdeel van de standaardzorg. Er zijn geen andere risico's
bekend dan die normaal zijn bij standaard klinische zorg.

De risico's en ongemakken die kunnen optreden bijde periode van prospectieve
gegevensverzameling:

- Het testen van gezichtsscherpte, (micro) perimetrie, ERG en vragenlijsten
vereisen tijd en concentratie van de patiënt, wat frustratie kan veroorzaken,
maar er zijn geen blijvende nadelige effecten geassocieerd met deze
niet-invasieve tests.
- Dilaterende oogdruppels worden gebruikt voorafgaand aan fundusfotografie,
OCT, FAF, ERG, FST en microperimetrie. Dilaterende oogdruppels veroorzaken een
wazig zicht gedurende enkele uren en kunnen steken, lichtgevoeligheid of een
allergische reactie veroorzaken. Er is een zeer klein risico op het induceren
van een nauwe-kamerhoekglaucoomaanval vanuit de pupilverwijding. Omdat alle
deelnemers meestal meerdere keren pupilverwijding hebben gehad, is de kans op
deze gebeurtenis bij deze patiënten nog kleiner. Als glaucoom optreedt, is er
behandeling beschikbaar. Deelnemers worden geïnstrueerd contact op te nemen met
onze afdeling in het uiterst onwaarschijnlijke geval van door de oogdruppel
geïnduceerd glaucoom.
- IOP-meting en ERG: in zeldzame gevallen kan het hoornvlies worden bekrast
tijdens het meten van de intraoculaire druk of het gebruik van een
contactlenselektrode. Een dergelijke schuring kan pijnlijk zijn, maar het
geneest snel zonder blijvende effecten. In het geval dat een deelnemer een
afschilfering van de cornea ervaart, zal antibiotische zalf worden toegediend
en kan een ooglapje over het oog worden geplaatst.
- De audiometrische tests vereisen tijd en concentratie van de patiënt, wat
frustratie en vermoeidheid kan veroorzaken, maar er zijn ook geen blijvende
negatieve effecten geassocieerd met deze niet-invasieve tests.
- De metingen van de calorische meting en rotatiestoelen (onderdeel van
vestibulair onderzoek) kunnen lichte duizeligheid en ongemak veroorzaken, die
van korte duur zullen zijn. De andere vestibulaire testen veroorzaken deze
klachten niet.