Het effect van Mirabegron op bruin vet in gezonde jonge mannen van Kaukasische en Hindoestaanse afkomst.

Hindoestanen hebben een verhoogd risico op een ongunstig metabool fenotype. Dit
metabole fenotype bestaat uit de trias van obesitas, dislipidemie en
insulineresistentie. Als gevolg hiervan hebben Hindoestanen een verhoogde
predispositie op de ontwikkeling van type 2 diabetes vergeleken met blanke
Kaukasiërs. Bovendien ontstaat type 2 diabetes in deze populatie vaak al op een
jongere leeftijd en bij een lager BMI. Het mechanisme achter deze verhoogde
predispositie is nog niet bekend maar heeft mogelijk, in ieder geval deels, te
maken met een verlaagde stofwisseling (lager basaal energieverbruik).

Uit onze eerdere onderzoeken is gebleken dat het energieverbruik in rust bij
Hindoestanen ongeveer 30% lager is vergeleken met blanke Kaukasiërs. Daarnaast
hebben wij recent middels 18F-FDG-PET-CT scans aangetoond dat Hindoestanen een
lagere activiteit van bruin vet hebben (Bakker & Boon et al. Lancet Diabetes
Endocrinol 2014). Dit is een interessante bevinding want sinds een aantal jaar
is bruin vet geïdentificeerd als een belangrijke schakel in de
energiehuishouding. In tegenstelling tot wit vet, dat voornamelijk
triglyceriden opslaat, bevat bruin vet veel mitochondriën en kan het
triglyceriden verbranden voor de productie van warmte. Dit proces heet
thermogenese. Bruin vet is vooral gelokaliseerd bij de schouderbladen en langs
de aorta waar het de geproduceerde warmte snel door het lichaam kan
verspreiden. Zo functioneert het bruine vet als een soort kachel die je lichaam
warm houdt. Daarnaast heeft activatie van bruin vet ook gunstige metabole
effecten; het verhoogt het energieverbruik en verlaagt plasma glucose en
triglyceriden.

In lijn met zijn functie wordt bruin vet geactiveerd door blootstelling aan
kou. Via het centraal zenuwstelsel worden sympathische zenuwen aangestuurd die
zorgen voor het vrijkomen van noradrenaline in de synapsspleet. Daar kan
noradrenaline binden aan de *3 receptoren op de bruine vetcel en vervolgens een
intracellulaire cascade activeren. Deze cascade leidt uiteindelijk tot
verhoging en activatie van een specifiek ontkoppelingseiwit (uncoupling protein
1; UCP1) in de binnenmembraan van de mitochondriën. UCP1 zorgt voor
ontkoppeling van de ademhalingsketen waardoor er warmte wordt gegenereerd in
plaats van ATP zoals in spieren en het hart.

Het idee van dit onderzoeksvoorstel is dat als we het bruine vet kunnen
activeren in Hindoestanen dit mogelijk kan leiden tot een verbetering van hun
metabole fenotype. Vanuit de literatuur weten we al dat bruin vet geactiveerd
kan worden door kou, maar blootstelling aan kou is en nogal Spartaanse
behandelingsstrategie voor mensen. Daarom zijn wij op zoek naar andere manieren
om bruin vet te activeren.

*3 receptor agonisten zijn mogelijk een veelbelovend medicijn om bruin vet te
activeren. Zij kunnen de sympatische innervatie van de bruine vetcel nabootsen
door direct de *3 receptor te stimuleren. Onze eerdere studies in muizen hebben
laten zien dat behandeling met een *3 receptor agonist de vetmassa kan
verlagen, dislipidemie kan verbeteren en de insulinegevoeligheid kan verhogen.
Ook humane studies hebben recent aangetoond dat een *3 receptor agonist bruin
vet kan activeren. Daarom is ons doel in dit project te onderzoeken of deze
compound ook in Hindoestanen bruin vet kan activeren en daarmee het metabole
fenotype kan verbeteren.

Daarnaast is uit recent onderzoek in onze onderzoeksgroep gebleken dat
Lipoproteinlipase (LPL) een belangrijke rol speelt bij de werking van bruin vet
en het lipoproteinen metabolisme. Daarom onderzoeken wij ook een in een groep
patienten met een hetro- of homozygote LPl deficiency wat het effect van deze
deficiency is op het energieverbruik, de vetstofwisseling en de activiteit van
bruin vet.

Onderzoek naar de effecten van een *3 receptor agonist op activiteit van bruin
vet en energieverbruik in Hindoestanen versus blanke Kaukasiërs.

Om deze hypothese te testen zullen we een studie uitvoeren met 20 gezonde
jonge, slanke mannen (BMI < 25 kg/m2) waarvan 10 Hindoestanen en 10 blanke
Kaukasiërs. Iedere proefpersoon zal 3 behandelingen krijgen. Eenmaal zullen zij
een enkele dosis van de *3 receptor agonist krijgen, eenmaal een placebo en
eenmaal zullen zij blootgesteld worden aan milde kou. Enkele uren na de
interventie worden metingen gedaan om het energieverbruik te meten middels
indirecte calorimetrie en de bruin vet activiteit te bepalen middels een MRI
scan. Daarnaast zal regelmatig een kleine hoeveelheid bloed af worden genomen
om te onderzoeken wat het effect is op het lipoprotein metabolisme.

Daanaast zal er een groep van 3 tot 10 mensen met een bekende LPL deficiency
participeren in onderzoeksdag 1 (milde kou). Onze hypothese is dat LPL
belangrijk is voor het activeren van bruin vet en de vorming van HDL. Daarom
verwachten wij dat deze patienten minder bruin vet activiteit hebben en minder
HDL vorming na blootstelling aan milde kou.

Occassion 1: blootstelling aan milde kou gedurende 2 uur. Occassion 2 en 3: inname van eenmalig een dosis Mirabegron (200 mg) en eenmalig een dosis placebo.

Er is een risico dat de deelnemer een blauwe plek krijgt op de plek van het
infuus of dat er een ontsteking ontstaat.
De meest voorkomende bijwerking van mirabegron is een versnelde hartslag en
misselijkheid. Wij zullen de eerste 3 uur na de inname van de medicatie de
hartslag en bloeddruk nauwkeurig monitoren met een finapres nova.