Onderzoek naar de werking van het vernevelen van hypertoon zout bij jonge kinderen met CF

Er is groeiende belangstelling naar therapieën om de verergering van
longziekten te voorkomen of uit te stellen bij Cystic Fibrosis patiënten.
Afwezigheid van de functionele CF transmembrane regulator (cftr) in het
luchtwegepitheel leidt tot depletie van water in het oppervlakte van de
luchtwegen en verminderde mucociliaire klaring wat lijdt tot een gunstige
omgeving voor chronische infecties en ontstekingen. Daarom is het herstel van
de zout en water balans in de luchtwegen van patiënten met CF het doel van vele
therapeutische strategieën. Ivacaftor, een CF potentiator heeft een
substantiële werkzaamheid aangetoond, maar werkt slechts bij 4% van de CF
patiënten met specifieke gating mutaties. Andere specifieke CFTR modulators
worden ontwikkeld, maar het kan nog vele jaren duren voordat deze beschikbaar
zijn voor de jongste patiënten met CF. Intussen is hypertoon zout (HS) een
aantrekkelijk middel om de tonus van de luchtweg oppervlaktes te verbeteren
evenals de muco cellulaire klaring.
De Cystic Fibrosis Foundation Therapeutics (CFFT) en het Nationaal Gezondheid
Instituut hebben onlangs een gerandomiseerde gecontroleerde trial naar HS
gesponsord versus 0,9% isotoon zout (IS) bij patiënten onder de 6 jaar (the
infant Study of Inhaled Saline (ISIS trial). Er was geen verschil in het
primaire eindpunt, luchtweg exacerbaties na 48 weken behandel periode. Er was
wel bewijs van mogelijk behandel effect in twee kleinere sub studies die
fysiologische metingen evalueerden. In een subgroep van 45 deelnemers< 17
maanden was de verandering in de geforceerde uitademing significant groter bij
de kinderen die HS kregen toegediend dan in de groep met IS. De tweede studie
evalueerde ongelijkmatige ventilatie gemeten met multiple breath washout (MBW).
MBW is goed aantoonbaar bij jonge kinderen en het voornaamste eindpunt de long
clearance index (LCI) toont vroege long aandoeningen goed aan. De verandering
in LCI over de 48 weeks behandel periode was significant groter bij de groep
die gerandomiseerd werd voor HS dan de groep met IS. In een eerder studie heeft
de Toronto groep ook een significant behandel effect voor HS aangetoond bij LCI
met schoolgaande kinderen met CF met een normale longfunctie. LCI lijkt een
veelbelovend eindpunt te zijn om behandel respons bij jonge kinderen met CF aan
te tonen, hoewel het onduidelijk is of LCI gevoelig genoeg is om structurele
veranderingen van de CF long ziekte aan te tonen.
Verschillende observationele studies hebben aangetoond dat CF patiënten jonger
dan 6 jaar klinisch stille luchtweg schade hebben. Een plausibele verklaring
voor het ontbreken van een behandel effect in de ISIS studie is dat het
exacerbatie eindpunt niet gevoelig genoeg was om vroege, plaatselijke
longaandoeningen bij deze klaarblijkelijk gezonde kinderen aan te tonen.
Gegeven de positieve trend bij FEV1 en LCI in de twee ISIS sub studies zijn
blijkbaar fysiologische metingen meer geschikt dan klinische uitkomsten om
behandel effecten bij jonge kinderen aan te tonen. LCI metingen bij jonge
kinderen zijn meer succesvol dan longfunctie en commerciële apparatuur dat
gebruikt kan worden in een multi center trial is nu aanwezig.
De eerste hypothese van de SHIP-studie (SHIP001) die in Noord Amerika loopt is
dat HS, vergeleken met IS de LCI kan verbeteren gedurende de 48 weken behandel
periode bij jonge kinderen met CF. De SHIP-CT studie zal een vergelijkbaar
studie design krijgen als de SHIP studie met vergelijkbare criteria en behandel
armen om te bepalen hoe HS structurele long schade kan verminderen gemeten met
chest computed tomografie (CT) aanvullend op gestabiliseerd functionele
uitkomsten als gemeten met LCI. Dus, we streven ernaar een gerandomiseerde,
dubbelblinde, gecontroleerde, trial met HS versus IS uit te voeren gedurende 48
weken met patiënten met CF tussen de 3 jaar en 6 jaar samen met de Noord
Amerikaanse SHIP klinische trial.
We evalueren in de SHIP-CT studie de behandeling met een nieuwe scoring systeem
dat gevoelig is voor vroege longschade. In de Perth -Rotterdam Annotated Grid
Morphometric Analysis methode voor CF (PRAGMA-CF), dat het volume percentage
van de aangedane luchtwegen kwantificeert (%Dis), bronchinctasie (%Bx), en
trapped air (%TA). Als een tweede evaluatie van structurele luchtweg schade
gebruiken we een beeld analyse systeem om de luchtweg dimensies te vergelijken
met de aangrenzende arteriën.(AA-system). Longitudinale veranderingen in CT
metingen worden ook vergeleken met veranderingen in de long functie gemeten met
LCI en met klinische uitkomsten.
Onze eerste hypothese is dat HS de structurele longschade zal verminderen zo
als geëvalueerd door de PRAGMA-CF computed tomografie score vergeleken met IS
gedurende de 48 weeks periode.

1: De verschillen in de PRAGM-CF score vergelijken: het volume deel van de long
met structurele luchtweg aandoening (%Dis), gemeten met de CT beelden gedurende
48 weken tussen de behandel armen.
2: De verschillen in de PRAGMA-CF sub scores vergelijken: de volume delen van
de long met bronchinctasie (%Bx) en trapped air (%TA), evenals
luchtwegafmetingen gemeten met de CT beelden gedurende 48 weken tussen de
behandel armen.
3: De verandering in LCI vergelijken, gemeten met N2 MBW, vanaf het begin tot
48 weken tussen de behandel armen.
4: De lange termijn relatie toelichten tussen metingen van structurele long
schade geëvalueerd met de CT (PRAGMA-CF (%Dis, %Bx, %TA) en luchtweg
dimensies), LCI gemeten met multiple breath washout en klinische uitkomsten
(exacerbaties, gezondheid gerelateerde kwaliteit van leven) over de 48-week
behandel periode.

Multicenter, gerandomiseerde, dubbelblinde, gecontroleerde, parallel groep
studie

Deelnemers worden gerandomiseerd 1:1 om twee maal daags 4 ml 7% HS te krijgen (behandel arm) vs. 4 ml 0.9% IS (controle arm) via een jet nebulizer voor 48 weken.

CT*s voor protocolair gebruik worden uitgevoerd volgens de As Low As Reasonably
Achievable (ALARA) principe van minimale straling in medische beeldvorming. Dus
de laagste radiatie dosering wordt toegepast om CT*s van diagnostische
kwaliteit te verkrijgen voor de uitkomsten van SHIP-CT . Gebaseerd op het
recente SCIFI project, hebben we met een phantom scan data verworven voor een
patient van 5 jaar oud wat ons de mogelijkheid geeft om voor elk deelnemend
centrum de optimale balans tussen stralings dosering en beeld kwaliteit te
definiëren. De gemiddelde dosering gebruikt door de SCIFI centra is ongeveer 1
mGy voor de TLC CT en 0,5 mGy voor de FRC CT. De totale dosering voor de FRC
en TLC CT scans beiden bij de screening en aan het eind van de studie,
afhankelijk van het type scanner en software in het deelnemende centrum zal 2
mSv. De risico*s bij dit protocol worden als laag beschouwd. [43, 44].

Sommige deelnemende centra gebruiken twee jaarlijkse (Rotterdam, Leuven,
Barcelona) of jaarlijkse (Perth, Melbourne) borst CT*s als deel van het
jaarlijkse klinische routine onderzoek. Dus, voor Rotterdam, Leuven, en
Barcelona wordt een extra CT toegevoegd aan het jaarlijkse protocol van de twee
jaarlijkse CT*s. Voor Perth en Melbourne is geen extra CT nodig. Voor de andere
centra die niet routinematig de CT gebruiken, worden de CT*s aan het begin en
het eind van de studie toegevoegd aan de standaard behandeling. Om de
blootstelling aan straling zo klein mogelijk te maken moeten patiënten hun
laatste CT scan tenminste 8 maanden voor de inclusie hebben gehad, zo dat een
van de scans in plaats van en routine CT scan kan plaatsvinden. Om centra toe
te staan om zo goed mogelijk de tijd van de eerste studie CT te bepalen in
relatie tot de laatste routine CT wordt een specifiek aantal patiënten
toegewezen tot elk centrum en is 18 maanden toegestaan voor de inclusie.

Elk centrum heeft een aanbevolen CT protocol van het ErasmusMC coördinatie
centrum om zo optimaal mogelijk te balanceren tussen beeld kwaliteit en
dosering van de straling. Nadat de scan is gemaakt zullen de belangrijkste
kenmerken van het protocol in het CRF worden gezet door de centra.. Beelden
worden opgestuurd naar het Long Analyse Centrum (volgens het studie handboek)
voor de beoordeling van het protocol en om de beeld kwaliteit in te schatten.
De afdeling LungAnalysis zal binnen twee weken na binnen komst van elke
CT.feedback geven aan de centra