Een gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek om de werking en veiligheid van BG00011 bij patiënten met idiopathische pulmonale fibrose te beoordelen

IPF is een ernstige, chronische, progressief dodelijke longziekte waarbij
normaal longweefsel wordt vervangen door fibrotisch littekenweefsel. IPF is een
zeldzame ziekte die vooral mensen van middelbare leeftijd en ouderen treft (na
de leeftijd van 60 jaar; gemiddelde leeftijd bij de diagnose: 66 jaar).
Patiënten met IPF leven na de diagnose doorgaans slechts 3 tot 5 jaar, met een
mediane overleving van ongeveer 3,5 jaar na de diagnose. IPF heeft een
significante negatieve invloed op de gezondheidsgerelateerde kwaliteit van
leven, en het merendeel van de patiënten met IPF heeft daarnaast ernstige
comorbide aandoeningen.
De klinische kenmerken van IPF zijn onder andere toenemend hoesten, dyspneu,
restrictieve longziekte, en progressieve fibrose en vernietiging van het
longparenchym. De diagnose wordt gesteld bij patiënten met de toepasselijke
klinische kenmerken en het histologische patroon van UIP (usual interstitial
pneumonia) [op basis van longbiopsie of hogeresolutiecomputertomografie
(HRCT)]. Bemoeilijkende factoren bij de klinische behandeling zijn een hogere
leeftijd, comorbide aandoeningen en acute onvoorspelbare exacerbaties. Een
acute exacerbatie van IPF wordt gedefinieerd als een plotselinge (doorgaans
binnen 30 dagen optredende) onverklaarde verslechtering van een onderliggende
ziekte, waaronder nieuwe radiologisch waarneembare infiltraten (gebaseerd op
HRCT) of het UIP-patroon. De progressieve verslechtering van de longfunctie
resulteert in respiratoire insufficiëntie. Na een acute exacerbatie en
achteruitgang van de longfunctie is er een slechte prognose, met
overlevingscijfers na 1 jaar en 5 jaar van respectievelijk 56,2% en 18,4% vanaf
de acute exacerbatie, wat aanzienlijk korter is dan de prognose van patiënten
met IPF zonder acute exacerbatie.
De onderliggende pathofysiologie van IPF is niet bekend. Ongeacht het soort
trigger, ontstaat als reactie op een uitlokkende gebeurtenis steeds een TGF-*-
gemedieerde fibrosevormende respons. Als onderdeel van deze respons produceren
de alveolaire epitheelcellen mediatoren, zoals TGF-*, tumornecrosefactor,
endotheline-I en cytokinen, die de proliferatie en activatie van fibroblasten
en myofibroblasten induceren. Dit leidt tot de secretie van
bindweefselmatrixmoleculen, zoals collageen, om het beschadigde weefsel te
vervangen, maar daarbij wordt ook gezond weefsel verdrongen, wat tot sclerose
leidt en uiteindelijk tot orgaanfalen.
Tot nog toe is geen enkele therapie werkzaam gebleken om het ziekteverloop van
IPF tot stilstand te brengen. Voorheen bestonden stoffen die het ziekteverloop
van IPF konden beïnvloeden uit niet-specifieke ontstekingsremmers of
immunosuppressiva (d.w.z. corticosteroïden, azathioprine en cyclofosfamide),
die in de Verenigde Staten werden gebruikt ondanks dat klinisch onderzoek naar
de werkzaamheid ontbrak en sommige middelen uiteindelijk schadelijk bleken te
zijn.
Twee therapieën die recentelijk zijn goedgekeurd, pirfenidon (Esbriet®) en
nintedanib (Ofev®), blijken een vergelijkbaar vermogen te hebben om de
achteruitgang van de longfunctie met 50% te vertragen, maar desondanks worden
patiënten nog steeds geconfronteerd met overlijden of longtransplantatie als
uiteindelijk resultaat.

Therapieën die de ziekteprogressie kunnen stoppen of ombuigen, de
levensverwachting kunnen verhogen en de levenskwaliteit kunnen verbeteren
terwijl ze minimale bijwerkingen vertonen, blijven een behandelingsdoel voor
patiënten bij wie IPF is vastgesteld.

Als nieuwe therapeutische behandeling voor patiënten met idiopathische
pulmonale fibrose (IPF) ontwikkelt Biogen BG00011 (gehumaniseerd,
immunoglobuline g subtype 1 [IgG1] anti-alfa v bèta 6 [*v*6] monoklonaal
antilichaam [mAb]), voorheen bekend als STX-100. BG00011 bindt zich aan *v*6
integrine, en bemoeilijkt de binding van integrine aan de latente vorm van
transformerende-groeifactor bèta (TGF *). TGF-* speelt een cruciale rol bij het
ontstaan en in stand houden van fibrose. Door gerichte inhibitie van de *v*6/
TGF-* route kan dus mogelijk fibrose, orgaansclerose en orgaanfalen worden
voorkomen. Het plan voor de klinische ontwikkeling van BG00011 is bedoeld om
aan te tonen dat door blokkering van *v*6 en inhibitie van de activatie van
TGF-* bij patiënten met IPF de progressie van fibrose kan worden voorkomen of
geremd, waardoor de longfunctie behouden blijft.

De primaire doelstelling van het onderzoek is evaluatie van de werkzaamheid van
BG00011 in vergelijking met placebo bij onderzoeksdeelnemers met IPF.
De secundaire doelstellingen van het onderzoek zijn:
* Evaluatie van de werkzaamheid van BG00011 in vergelijking met placebo bij
onderzoeksdeelnemers met IPF, uitgedrukt in procentuele afwijking van de
voorspelde waarde voor de FVC.
* Beoordelen van de progressievrije overleving bij onderzoeksdeelnemers die
BG00011 ontvangen in vergelijking met placebo.
* Beoordelen van het optreden van een exacerbatie van IPF (op basis van de
aangepaste diagnostische criteria voor acute IPF-exacerbatie uit [Collard
2007]) bij onderzoeksdeelnemers die BG00011 ontvangen in vergelijking met
placebo.
* Beoordelen van de incidentie van een absolute afname in FVC * 10% bij
onderzoeksdeelnemers die BG00011 ontvangen in vergelijking met placebo.
* Beoordelen van de tijdsduur tot overlijden of longtransplantatie bij
onderzoeksdeelnemers die BG00011 ontvangen in vergelijking met placebo, evenals
het transplantaat-vrije overlevingscijfer in week 26 en week 52.
* Beoordelen van de tijdsduur tot noodzakelijke ziekenhuisopname bij
onderzoeksdeelnemers die BG00011 ontvangen in vergelijking met placebo.
* Beoordelen van aanvullende longfunctietest (PFT)-resultaten bij
onderzoeksdeelnemers die BG00011 ontvangen in vergelijking met placebo.
* Beoordelen van de prestatie bij de 6 minuten looptest (6MWT) bij
onderzoeksdeelnemers die BG00011 ontvangen in vergelijking met placebo.
* Evalueren van de veiligheid en verdraagbaarheid van BG00011.
* Evalueren van de serumconcentratie BG00011.

Fase 2b gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek ter
beoordeling van de werkzaamheid, veiligheid, farmacokinetiek en
verdraagbaarheid van BG00011 bij onderzoeksdeelnemers met IPF.
Er zal een stratificatie plaatsvinden van de onderzoeksdeelnemers naar
achtergrondbehandeling (onderzoeksdeelnemers met achtergrondbehandeling en
onderzoeksdeelnemers zonder achtergrondbehandeling) en een randomisatie met
ratio 1:1 van BG00011 ten opzichte van placebo. Bij de toelating van
onderzoeksdeelnemers zal worden bewaakt dat in elke behandelgroep het aantal
onderzoeksdeelnemers met achtergrondbehandeling ongeveer 50% bedraagt.
De onderzoeksdeelnemers ontvangen wekelijks een injectie met BG00011 of
placebo, als een oplossing voor subcutane injectie uit een voorgevulde spuit,
gedurende 52 weken achtereenvolgend (totaal 52 doses). De eerste dosis wordt
bij het baselinebezoek (dag 0) toegediend. De overige doses kunnen
onafhankelijk (bijv. niet in het onderzoekscentrum) door de onderzoeksdeelnemer
of diens verzorger worden toegediend.
Een achtergrondbehandeling voor IPF met pirfenidon of nintedanib tijdens het
onderzoek is toegestaan.
Een onafhankelijke Data Safety Monitoring Board (DSMB) bewaakt de
ongeblindeerde gegevens aangaande veiligheid en farmacokinetiek gedurende het
onderzoek (ten minste eens per kwartaal) om het algemene veiligheidsprofiel te
beoordelen.

Voor individuele onderzoeksdeelnemers is de onderzoeksduur ongeveer 65 weken
met inbegrip van een keuringsbezoek ongeveer 5 weken voorafgaand aan de eerste
dosis van het onderzoeksmiddel, een placebogecontroleerde behandelingsperiode
van 52 weken en een veiligheidsvervolgbezoek 8 weken na het einde van de
behandelingsperiode.

De patiënten dienen naar het onderzoeksziekenhuis te komen en bereid te zijn het onderzoeksmiddel of placebo te krijgen volgens het toedieningsschema. Daarnaast zullen hun medische voorgeschiedenis en demografische gegevens worden verzameld. Ze moeten lichamelijke onderzoeken ondergaan en controles van hun vitale functies. Ook wordt een elektrocardiogram afgenomen, evenals spirometrie, plethysmografie, een 6 minuten looptest en een CO-diffusiecapaciteitsonderzoek. Er zal bloed en urine worden afgenomen. Er moeten op verschillende momenten een aantal vragenlijsten worden ingevuld. Onderzoeksdeelnemers worden getest op hiv, HCV en zwangerschap indien van toepassing.

Onbekend is welke reductie in pSMAD2-gehalte en genexpressie vereist is voor
een klinische werkzaamheid omdat dit een first-in-class behandeling is voor
patiënten met IPF. In meerdere dierexperimentele onderzoeken met muizen met
longfibrose heeft een behandeling met *v*6-blokkerend antilichaam bij een
dosering tussen 0,3 en 1,0 mg/kg geleid tot significante reductie in pSMAD2 en
in collageenexpressie (een marker van fibrose) zonder inductie van
longontsteking. Het steile responsverloop op de dosis voor wat betreft pSMAD2
is consistent aangetroffen bij onderzoeksdeelnemers met IPF (onderzoek
203PF201), in biomarkeronderzoeken met niet-humane primaten en in
dierexperimenteel onderzoek met knaagdieren naar epitheelbeschadiging en
fibrose.

Sinds 28 februari 2017 hebben in totaal 61 onderzoeksdeelnemers (31 met IPF en
30 gezonde vrijwilligers) BG00011 gekregen bij twee inmiddels afgeronde
klinische onderzoeken: fase 1-onderzoek STX-001 en fase 2a-onderzoek 203PF201.
STX-001, BG00011 werd goed verdragen, zonder gevallen van overlijden, ernstige
bijwerkingen (SAE's) of voortijdige staking vanwege een bijwerking. Er werden
geen klinisch significante veranderingen gevonden op het gebied van veiligheid
en bijwerkingen, lichamelijk onderzoek, vitale functies of klinische
laboratoriumparameters inclusief de longfunctietests (PFT's). Bijwerkingen
traden op bij 21 van de 30 onderzoeksdeelnemers (70%) die BG00011 kregen en bij
8 van de 10 onderzoeksdeelnemers (80%) die placebo kregen. De meest voorkomende
bijwerkingen waren hoofdpijn, diarree, braken, steken van geleedpotigen,
nasofaryngitis en neusverstopping.
De meervoudige subcutane doses BG00011 van onderzoek 203PF201 tot 1,0 mg/kg
werden in het algemeen goed verdragen door de populatie onderzoeksdeelnemers
met IPF. De incidentie en ernst van bijwerkingen en de veranderingen bij het
lichamelijk onderzoek, de vitale functies en de klinische
laboratoriumoparameters waren vergelijkbaar met wat bij de IPF-populatie kan
worden verwacht. Op basis van een zorgvuldige beoordeling van de veiligheid,
farmacokinetiek en de farmacodynamiek bij onderzoek 203PF201, is volgens Biogen
het potentiële voordeel-risicoverhouding van BG00011 acceptabel voor
onderzoeksdeelnemers met IPF bij een dosering niet hoger dan 1,0 mg/kg.