Het effect van Exenatide op bruin vet activiteit en energieverbruik in gezonde jonge mannen

De obesitas epidemie heeft geleid tot een forse toename in het voorkomen van
diabetes mellitus type 2 (T2D), dyslipidemie en cardiovasculaire ziekten. Met
name Hindoestanen, die 1/5 deel van de totale wereld populatie
vertegenwoordigen, hebben een verhoogd risico op een ongunstig metabool
fenotype en deze eerdergenoemde ziekten. Bovendien ontstaat T2D in deze
populatie al op een jongere leeftijd en bij een lagere BMI in vergelijking met
blanke Kaukasiers. Recent onderzoek heeft uitgewezen dat Hindoestanen niet
alleen een lager energieverbruik hebben dan blanke Kaukasiers, maar ook een
verminderde activiteit van bruin vetweefsel.

Sinds enige tijd is bekend dat volwassen mensen actief bruin vet hebben. Dit
produceert warmte door middel van het verbranden van triglyceriden, in
tegenstelling tot wit vet, dat juist zorgt voor opslag hiervan. Het is
aangetoond dat activatie van bruin vet leidt tot een verhoging van het
energieverbruik en verbetering van de glucose- en lipidenstofwisseling
bewerkstelligt. Hiermee is bruin vet neergezet als een belangrijke component
van de energiehuishouding, die mogelijk gebruikt kan worden in de strijd tegen
obesitas.

Naast koude blootstelling richt steeds meer onderzoek zich op farmacologische
methoden om bruin vet te activeren. Glucagon-like peptide 1 (GLP-1) is een
incretine hormoon dat door de dunne darm wordt gesecreteerd en in reactie op
voedselinname onder andere de insulineproductie door beta cellen van de
pancreas stimuleert. De GLP-1 analoog Exenatide is een veel gebruikt
antidiabeticum en vermindert hyperglykemie via dit mechanisme. Naast
verbetering van de bloedglucose, blijkt uit eerder onderzoek in T2D patienten
dat Exenatide ook het lichaamsgewicht kan reduceren en dyslipidemie kan
verbeteren. Opheldering van het onderliggende mechanisme van deze positieve
effecten is zeer relevant voor de praktijk.

Recent preklinisch onderzoek in onze groep heeft aangetoond dat centrale GLP-1
receptor activatie door Exenatide de activiteit van bruin vet verhoogt, en
zodoende bijdraagt aan gewichtsreductie en verbetering van dyslipidemie. Het
doel van dit project is onderzoeken of Exenatide ook in de mens de activiteit
van bruin vet en het energieverbruik in rust verhoogt en hiermee de glucose- en
lipidenstofwisseling verbetert en de vetmassa en het lichaamsgewicht verlaagt.
Daarnaast beogen wij validatie van de MRI scan voor het meten van bruin vet
activiteit. Wij hopen dat deze bevindingen leiden tot de ontdekking van nieuwe
behandelstrategieen in de strijd tegen obesitas.

Primaire onderzoeksvraag
- Het effect van Exenatide op bruin vet activiteit en energieverbruik in
gezonde jonge Kaukasische en Hindoestaanse mannen van Nederlandse afkomst

Secundaire onderzoeksvraag
- Het valideren van de MRI scan als nieuwe techniek voor het meten van bruin
vet activiteit

Het betreft een open-label single arm prospectieve studie met 24 gezonde jonge,
slanke mannen (BMI * 18 en *27 kg/m2), bestaande uit 12 Hindoestanen en 12
blanke Kaukasiërs. Na een voorafgaande screening, zullen geincludeerde
proefpersonen gedurende 12 weken behandeld worden met de GLP-1 agonist
Exenatide (Bydureon; 2 mg s.c. 1x/week). De eerste 4 injecties zullen onder
supervisie van de onderzoeker in het Leids Universitair Medisch Centrum
plaatsvinden, indien de proefpersoon de techniek adequaat beheerst, kunnen de
laatste 8 injecties zelfstandig thuis worden verricht met een wekelijkse
telefonische afspraak om te vragen naar compliantie en eventuele bijwerkingen.
Alvorens en na behandeling zal een studiedag plaatsvinden waarin bruin vet
activiteit (middels 18F-FDG PET-CT scan en MRI scan), energieverbruik in rust
(thermoneutraal en na milde kou, middels indirecte calorimetrie), en vetmassa
(middels bio-impedantie analyse) gemeten worden. Tevens zal twee maal per
studiedag een bloedafname plaatsvinden om te onderzoeken wat het effect is van
Exenatide op het lipiden- en glucosemetabolisme.

De proefpersonen ontvangen gedurende 12 weken eenmaal per week een subcutane injectie van 2mg Exenatide (Bydureon). Gedurende beide studiedagen zullen de proefpersonen worden blootgesteld aan 2,5 uur milde koude.

Iedere deelnemer zal een keuring ondergaan (inclusief medische vragenlijst,
lichamelijk onderzoek, antropometrische metingen en een bloedafname middels een
venapunctie), gevolgd door twee studiedagen, eén alvorens en eén na 12 weken
gebruik van Exenatide (Bydureon) middels een subcutane injectie van 2 mg 1x per
week. Gedurende de eerste 4 weken zal de proefpersoon een wekelijks bezoek aan
het LUMC brengen, alwaar plaatsing van de injectie plaats zal vinden onder
supervisie van de onderzoeker. Als de onderzoeker ervan overtuigd is dat de
proefpersoon de injectietechniek adequaat beheerst, kunnen de laatste 8
injecties zelfstandig thuis verricht worden door de proefpersoon. De
onderzoeker zal dan wekelijks telefonisch contact opnemen met de proefpersoon
en de compliantie en eventuele bijwerkingen inventariseren. Een week na
eindigen van de studie zal nog een telefonische afspraak plaatsvinden.

Per studiedag zullen de volgende metingen plaatsvinden:
- Noninvasieve antropometrische metingen (bloeddruk, lichaamsgewicht)
- Eenmaal een bio-impedantie analyse meting (noninvasieve methode om de
lichaams vetmassa te meten)
- Tweemaal een indirecte calorimetrie meting (noninvasieve methode waarbij een
lichte transparante kap over het hoofd wordt geplaatst om het energieverbruik
te meten)
- Meting van weefseloxygenatie via een PortaMon (nonvasieve nabij-infrarood
straling)
- Tweemaal een bloedafname. Er is een risico dat de deelnemer een blauwe plek
of zwelling krijgt op de plek van het infuus, eventueel kan deze gaan
ontsteken.
-Blootstelling aan twee en een half uur zeer milde koude (door middel van
liggen in een bed tussen twee water-geperfundeerde matrassen)
- Eenmaal een MRI scan om de bruin vet activiteit en hoeveelheid levervet te
meten, hiertoe zal vooraf eenmaal een MRI vragenlijst worden afgenomen
- Eenmaal een 18F-FDG-PET-CT scan om het bruin vet volume en de activiteit
hiervan te meten, hetgeen voor beide studiedagen tezamen neerkomt op een totale
stralenbelasting van 8.0 mSv. Volgens de risicoclassificatie gebaseerd op de
Europese Commissie richtlijn, betreft dit categorie IIb (1-10mSv) en komt dit
neer op een risico ten gevolge van stralenbelasting van maximaal vijf op
tienduizend, hetgeen gelijk staat aan een laag risico. Hierbij betreft het
onderzoek dat een maatschappelijk relevant doel dient en is gericht op
behandeling of preventie van ziekte. Door deelname aan deze studie kunnen de
proefpersonen niet deelnemen aan een andere studie waarin straling wordt
gebruikt.

Tussen de onderzoeksdagen zullen deelnemers 4x een dieetdagboekje bijhouden
gedurende 1 dag en 4x een honger- en verzadigingsvragenlijst invullen.

De meest voorkomende bijwerkingen van Exenatide zijn maagdarm klachten zoals
misselijkheid, braken en diarree. Op de injectieplaats kan een rode plek en/of
jeukende uitslag ontstaan. Deze potentiele bijwerkingen zijn geassocieerd met
starten van de medicatie en indien zij mochten optreden, is de verwachting dat
zij binnen enkele weken verdwijnen. Een zeldzame bijwerking van Exenatide is
een acute pancreatitis, patienten worden geinformeerd over eventuele symptomen
en de onderzoekers zullen hier wekelijks naar vragen. Tevens bestaat de kans op
een hypoglykemie, dit wordt echter niet verwacht gezien patienten geen
additionele bloedglucose verlagende medicijnen (met name sulfonylureumerivaten)
gebruiken. Desalniettemin worden proefpersonen gewezen op de symptomen hiervan
en zullen zij een bloedglucose meter (vingerprik) met instructies mee naar huis
krijgen, daarnaast zal hier wekelijks naar gevraagd worden door de
onderzoekers.