Functionele Glucose Sensor; Een evaluatieonderzoek om de functionaliteit van een prototype glucosensensor in het menselijk oog te onderzoeken.

NovioSence heeft een nieuw minimaal invasief glucose monitoring hulpmiddel
ontwikkeld. Dit hulpmiddel zal in het onderooglid (fornix conjunctivalis
inferior) geplaatst worden en meet de glucose waarden in het traanvocht. In het
uiteindelijke functionele hulmiddel, zal de informatie overgebracht worden naar
een mobiele telefoon en de glucose waarden in het traanvocht zullen vertaald
worden naar gelijkwaardige bloed glucose waarden.
Op deze manier kunnen diabetici hun bloed glucose waarden in de gaten houden om
ze binnen de acceptabele grenzen te houden.
In deze pilot studie zal beoordeeld worden of de sensor glucose in het
traanvocht van een menselijk oog kan evalueren. Ook zal er een functionele
bedraad prototype worden gebruikt. Het design is qua dimensie, materiaal en
vorm gelijk aan het uiteindelijke definitieve functionele hulpmiddel. Het enige
verschil is dat het electronische gedeelte verbonden is met een standaard
industrieel meet apparaat om enig neveneffect van de electronica op de sensor
performance te hebben.
Het hulpmiddel is gebruikt in een positieve dierproef waarin totaal 5 schapen
zijn onderzocht.
De maximale tijd dat het dummy hulpmiddel in het oog van het schaap verbleef,
was 5 uur. Tijdens die 5 uur zijn geen verwondingen of irritatie van het oog
waargenomen. (zie IMDD - summary of animal experiments)
Er is ook een pilot studie geweest op 4 gezonde vrijwilligers om te kijken of
ze het hulpmiddel konden tolereren. Dit onderzoek is uitgevoerd in het Sf.
Spiridon Hospital, Iasi te Roemenië op 7 augustus 2015 (zie samenvatting van
rapport NS 01-2015). Het Dummy hulpmiddel was in het onderooglid geplaatst
(fornix conjunctivalis inferior) en de proefpersonen werden gedurende 5 uur
door een oogarts gevolgd.
Er traden geen tekenen van roodheid van de conjunctiva of de fornix
conjunctivalis op, noch ondervonden de proefpersonen enige hinder of pijn van
het hulpmiddel.
De rationale voor deze relatief korte onderzoekstijd is om de onderzoekstijd
het zelfde te houden in vergelijking met vorige dierproeven.

OP 24 november 2017, is het protocol NSGS201702 goedgekeurd door de Medisch
Ethische Toetsingscommissie Zuidwest Holland met identificatie nummer
NL61532.098.17. Zes (6) proefpersonen hebben succesvol de pilotstudie
afgemaakt, die tussen 22 december 2017 en 13 april 2018 plaatsgevonden heeft
De glucose sensor (hulpmiddel) was in staat om tot maximaal 5 uur met hoge
tolerantie stabiele en continue signalen te meten.
De geanalyseerde data gaven een bewijs voor de correlatie tussen de
aanwezigheid van glucose in traanvocht, bloed en interstitiële vloeistof.
De proefpersonen populatie van 6 personen was niet groot genoeg om een
uitgebreide analyse van de werkzaamheid van de sensor te laten zien en om de
vertragingstijd tussen het meten van de glucose in het bloed en in het
traanvocht te beoordelen.

Bij het beëindigen van deze pilot studie hebben er geen zwaarwegende ongewenste
gebeurtenissen plaatsgevonden (SAE's), zoals significante oogirritaties of
beschadiging van het oog.
De nieuwe follow-up studie zal de nauwkeurigheid van het hulpmiddel door middel
van een continue meting van glucose concentraties in het traanvocht bij een
groter aantal proefpersonen (24 proefpersonen) onderzoeken.
In dit onderzoek zal de onderzoekstijd gelimiteerd worden tot 6 uur. Om
toegevoegde feedback over tolerantie- en meetmogelijkheden te verkrijgen, is
hier gekozen voor een korte studie (later zou Sponsor aan langdurigere studie
kunnen beginnen). Deze langdurigere studies vereisen een andere logistiek: er
moet bijvoorbeeld altijd een oogarts standby zijn ook tijdens de nacht).

Dit is om de werkzaamheid van het glucose monitoring hulpmiddel in het
onderooglid van het menselijk oog te onderzoeken, en om te lijken hoe de
glucose waarden in het traanvocht (gemeten gedurende 6 uur) zich verhouden tot
glucose waarden in het bloed. Ook zal informatie m.b.t. de tolerantie van het
hulpmiddel in het oog verzameld worden.

Dit onderzoek is een niet-gerandomiseerd, single-arm, door een sponsor
geïnitieerd follow-up onderzoek. Er zullen vrijwilligers met Diabetes I die
insuline afhankelijk zijn én een toestemmingsverklaring hebben ondertekend
ingesloten worden. De studie ie geïnitieerd om de werkzaamheid en efficiëntie
van een prototype glucose sensor, die glucose waarden in het traanvocht van een
menselijk oog meet, te onderzoeken. Er zullen 24 vrijwilligers (een mix van
gender) deelnemen, nadat ze hun toestemmingsformulier hebben ondertekend en ze
aan alle inclusie- en exclusie criteria hebben voldaan. Het onderzoek zal per
proefpersoon ongeveer 1 dag in beslag nemen. Een commercieel verkrijgbare CGM
(de Abbott FreeStyle Libre) wordt tenminste één dag voor aanvang van het
onderzoek, op de bovenarm van de proefpersoon bevestigd. De CGM zal gedurende
het hele onderzoek als referentie voor de glucose bloedwaarden dienen. Er zal
ook tijdens vast afgesproken studie tijdstippen gedurende het hele onderzoek
wat bloed afgenomen worden met het Point- of-Care systeem om de bloed glucose
waarden te meten, dit ter referentie. De proefpersoon meldt zich op de ochtend
van het onderzoek nuchter bij de oogarts. Deze zal de ogen grondig inspecteren,
om vast te stellen dat er geen irritaties of infecties aan het oog vooraf aan
het onderzoek aanwezig zijn. Wanneer uit de controle blijkt dat alles in order
is, zal de oogarts de sensor voorzichtig inbrengen in de onderooglidzak met een
speciaal ontworpen instrument (zie details in het protocol). Na het inbrengen
zal 60 minuten gewacht worden met de eerste meting; in deze periode kan de
sensor zich stabiliseren. Vervolgens worden er doorlopend iedere 30 minuten
glucose metingen uitgevoerd. Het eerste half uur moet de proefpersoon nog
nuchter blijven. Daarna mag de proefpersoon ontbijten en insuline spuiten.
Gevraagd word het eigen standaard ontbijt en insuline mee te nemen naar het
ziekenhuis, omdat de proefpersoon dit gewend is en weet hoeveel insuline er
hiervoor normaal gesproken gespoten wordt. Om niet alleen normale maar ook wat
hogere glucosewaarden te kunnen meten vragen we in dit geval slechts de helft
van de normale hoeveelheid insuline voor het ontbijt te spuiten.
Parallel aan de meting met de NovioSense sensor, zal er ter referentie wat
bloed afgenomen worden met het Point of Care system om de glucose waarden in
het bloed te meten. Ook zal een commerciëel verkrijgbare CGM (de Abbott
FreeStyle Libre) als referentie voor de glucose bloedwaarden dienen. Iedere 15
minuten worden de waarden afgelezen en genoteerd.
De proefpersoon zal de sensor 6 uur (de duur van het onderzoek) in zijn oog
houden.
De data collectie zal gedurende maximaal 5 uur gebeuren.
Gedurende het gehele onderzoek zal de proefpersoon een standaard oogonderzoek
krijgen, tegen oogirritatie en/of oogletsel veroorzaakt door de werking of
aanwezigheid van de sensor. Ook zullen er foto's van het oog genomen worden.
Tot slot, aan het einde van het onderzoek, wordt de proefpersoon gevraagd een
vragenlijst in te vullen.

Het glucose monitoring hulpmiddel (dummy) is getest op dieren en mensen en is
tot 5 uur in het oog geweest zonder enige vorm van irritatie, infectie of
beschadiging. De duur van de tolerantie studie met proefpersonen is beïnvloed
door de resultaten van de dierenproeven.
Schapen die in de dierproeven gebruikt werden, bezitten een 3e ooglid, waardoor
het hulpmiddel gedisloceerd kan worden, zodat de toleratie bij de schapen tot 5
uur (soms minder) was. Bij een kleine groep proefpersonen daarentegen, bleek
dat de dislocatie niet voorkwam. De proefpersonen rapporteerden geen ongemak of
pijn van de dummy in het onderooglid.
Ondanks positieve resultaten verkregen van de dummy in zowel "in vivo" als
tijdens de klinische onderzoeken, is de kans op dislocatie toch aanwezig b.v.
door in de ogen wrijven of mechanische stimulatie. Het functionele prototype
bestaat uit een externe Pt/Ir bedrading (3 electroden, zie protocol
beschrijving sectie 3.1), die stevig aan de zijkant van het gezicht bevestigd
worden. Zij zijn verbonden met een mechanisch interlock systeem, verbonden met
een potentiostat, voor de inschakeling van glucose metingen in het oog.
Er bestaat het risico van ongemak voor de proefpersoon gedurende het onderzoek.
Tevens, binnen het onderzoek, worden de glucose waarden in het traanvocht
bepaald door een kleine voltage (0.5 V) in het hulpmiddel. Het geproduceerde
stroompje van 0 tot 25 micro amp kan zo gemeten worden. Deze meet techniek is
identiek aan de techniek die gebruikt wordt voor de CGM's die op de markt zijn.
Het risico voor kortsluiting is te verwaarlozen. Er zijn maatregelen genomen om
alle risico's daarop te verkleinen: er zijn physical cohorts en de proefpersoon
kan zelf d.m.v. een interlock het contact verbreken en zo met weinig kracht en
moeite de metingen stopzetten wanneer de proefpersoon enig ongemak voelt.
DE proefpersonen staan onder algehele toezicht van een oogarts gedurende het
gehele onderzoek. Wanneer er een probleem met het hulpmiddel optreedt, of
ongemak van de proefpersoon, kan de onderzoeker het hulpmiddel direct
verwijderen en de nodige oogonderzoeken verrichten, d.m.v bv. fundus fotografie.
Er zijn geen directe voordelen voor de proefpersonen om aan deze pilot studie
deel te nemen, anders dan een significantie bijdrage aan een volgende stap in
de ontwikkeling van een minimaal invasieve glucose sensor hulpmiddel dat
diabetici helpt om hun glucose waarden beter te managen.