Het doel van dit onderzoek is om de veiligheid en effectiviteit van de combinatie van daratumumab en ATRA te onderzoeken in de optimale dosering bij patienten met een refractair of gerecediveerd multipel myeloom.
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Plasmacelneoplasmata
- Hematopoëtische neoplasmata (excl. leukemieën en lymfomen)
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
Primaire onderzoeksvariabelen voor de fase I studie:
- vast stellen van de maximaal tolereerbare dosis (MTD) en de aanbevolen fase
2 dosis niveau (RDL) van daratumumab gecombineerd met ATRA. Zie paragraaf 13
van het protocol voor de definities van MTD en RDL.
Primaire uitkomstmaten voor de fase II studie:
- de effectiviteit van daratumumab gecombineerd met ATRA, gegeven op het
aanbevolen dosis niveau als gevonden in het fase I deel, vastgesteld door de
(s)CR+VGPR+PR rate.
Secundaire uitkomstmaten
Secundaire onderzoeksvariabelen voor het fase I deel:
- beoordelen van de toxiciteit.
Voor het fase II deel:
- beoordelen van de toxiciteit.
- beoordelen van de progressie vrije overleving
- bepalen van de totale overleving
- vaststellen van prognostische factoren voor respons en overleving
- beoordelen van de gevolgen van daratumumab en daratumumab gecombineerd met
ATRA op o.a. de CD38 expressie niveau's, op
CD55 and CD59, en op de immuuncellen door analyse via
flowcytometrie en CYTOF
- onderzoeken van de prognostische waarde van myeloom gen expressie profielen
- bepalen van de prognostische waarde van mutaties zoals deze door sequencing
worden vast gesteld
Achtergrond van het onderzoek
Myeloom patiënten, die een bortezomib en lenalidomide-resistente ziekte
ontwikkelen, hebben een erg slechte overleving van mediaan slechts 9 maanden;
nieuwe middelen zijn dus met spoed nodig.
Recente onderzoeken hebben laten zien dat daratumumab, als monotherapie
gegeven, effectief is en goed verdragen wordt door deze zwaar voorbehandelde MM
patiënten.
Daratumumab is een menselijke antistof die zich hecht zich aan het eiwit CD38.
Dit eiwit is voornamelijk sterk aanwezig op de multipel myeloomcellen.
Daratumumab bindt zich aan de myeloom kankercellen, en activeert zo het eigen
immuunsysteem tegen de myeloom kankercellen. Ongeveer 40% bereikt een partiële
respons of beter.
Echter, circa 60% van de patiënten bereikt geen partiële remissie, en
uiteindelijk is het zo dat ook na een zeer goede reactie op de behandeling, de
ziekte vrijwel altijd weer terugkomt en dat het multipel myeloom vooralsnog als
een ongeneeslijke aandoening moet worden beschouwd.
Uit laboratoriumonderzoek is gebleken, dat all-trans retinoine zuur (ATRA) de
werking van daratumumab sterk verbetert.
ATRA verandert de myeloomcel zodanig dat deze gevoeliger wordt voor
daratumumab.
Doel van het onderzoek
Het doel van dit onderzoek is om de veiligheid en effectiviteit van de
combinatie van daratumumab en ATRA te onderzoeken in de optimale dosering bij
patienten met een refractair of gerecediveerd multipel myeloom.
Onderzoeksopzet
Een prospectief, multicenter, niet gerandomiseerde fase 1/2 studie.
Tijdens het fase I deel van de studie wordt de MTD en RDL van daratumumab in
combinatie met ATRA bepaald.
Een maximum van 3 dosisniveau 's van ATRA wordt onderzocht volgens het 3+3
dosis escalatie schema.
Op elk dosisniveau worden minimaal 3 patiënten en maximaal 6 patiënten
geïncludeerd.
In fase 2 wordt daratumumab gecombineerd met ATRA, waarbij de RDL van ATRA, die
in het fase I deel is vastgesteld, wordt toegepast.
Onderzoeksproduct en/of interventie
In deel A krijgt de patiënt daratumumab monotherapie: wekelijks gedurende 8 weken, dan 2-wekelijks gedurende 16 weken en daarna iedere 4 weken. Een kuur is 28 dagen. Indien de patiënt na kuur 1 progressie heeft, of minder dan MR na de 2e kuur, minder dan PR na de 3e kuur of progressie tijdens daratumumab behandeling na een eerdere respons, gaat hij/zij door naar deel B. In deel B krijgt de patiënt daratumumab gecombineerd met ATRA.
Inschatting van belasting en risico
De belasting is dat de daratumumab intraveneus wordt toegediend. Verder
kunnen er bijwerkingen optreden, alhoewel deze over het algemeen mild van aard
zijn bij daratumumab.
Bijwerkingen van ATRA zullen naar verwachting ook beperkt zijn, omdat het
alleen wordt gegeven gedurende de 3 dagen rond de daratumumab infusie.
Zie voor een volledig overzicht de patienteninformatiebrief.
Publiek
De Boelelaan 1117
Amsterdam 1081 HV
NL
Wetenschappelijk
De Boelelaan 1117
Amsterdam 1081 HV
NL
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
1. 18 jaar en ouder
2. gedocumenteerd MM volgens deze criteria:
• Monoclonale plasma cellen in het beenmerg >=10% op enig moment in de ziektegeschiedenis of een histologisch bewezen plasmacytoom.
• Meetbare ziekte gedefinieerd als volgt:
- Serum M-proteine >=5 g/L (0.5 g/dL); of urine M-proteine >=200 mg/24 uur; of serum immunoglobulin FLC >=100 mg/L (10 mg/dL) en abnormaal serum immunoglobulin kappa lambda FLC ratio (zie Appendix A)
3. gerecidiveerd op of refractair op 2 of meer verschillende eerdere behandelingen, waaronder IMiDs (bv. thalidomide, lenalidomide) en proteasoomremmers, chemotherapie bevattende regimes, of ASCT en zonder verdere behandelopties.
--Recidief is gedefineerd als progressie na initiele respons (MR of beter) op eerdere behandeling, meer dan 60 dagen na het stoppen van de behandeling.
--Refractaire ziekte is gedefinieerd als < 25% reductie van het M-proteine of progressie tijdens behandeling of binnen 60 dagen na het stoppen van de behandeling.
4. WHO performance status 0, 1, of 2
5. Levensverwachting van tenminste 3 maanden
6. Geschreven informed consent
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
1. Eerdere behandeling met daratumumab of een andere anti-CD38 therapie.
2. Non secretoir myeloom
3. Systemische AL amyloidose of plasma cel leukemie (>2.0x109/L circulerende plasma cellen in de differentiatie) of Waldenstrom*s macroglobulinemie
4. patient is bekend met meningeale lesies van het multipel myeloom
5. anti-myeloom behandeling in de 2 weken voorafgaand aan start behandeling of 5 farmacokinetische half-lives van de behandeling. Dit betreft ook de patiënten, die een cumulatieve dosering corticosteroïden hebben gehad van >= 140 mg aan prednison of een equivalent hiervan of een enkele dosis corticosteroïden van >= 40 mg/dag aan dexamethason of een equivalent hiervan in de 2-weekse periode voor start van de behandeling.
6. een allogene stamceltransplantatie in het jaar voorafgaand aan datum van registratie in studie en geen immunosuppressiva gebruikt in de maand voorafgaand aan de datum van registratie.
7. Inadequate beenmerg reserve gedefinieerd als trombocyten <50 x 109/L of ANC <1.0 x 109/L
8. a) bekende COPD met een FEV1 < 50% van de voorspelde waarde. FEV1 bepaling is vereist voor patiënten, die verdacht worden van COPD en als de FEV1 <50% van de voorspelde waarde is, kunnen ze niet geïncludeerd worden.
b) bekend met matige of ernstige astma in de afgelopen 2 jaar (zie bijlage 5), of momenteel last hebben van ongecontroleerde astma ongeacht de classificering. (Patiënten, die zo nu en dan astma hebben, die onder controle is of milde persisterende astma hebben, die onder controle is, mogen wel geïncludeerd worden in de studie).
9. aanwezigheid van klinisch significante hart aandoening, waaronder:
• myocard infarct in de afgelopen 6 maanden voor start kuur 1, dag 1 of instabiele of ongecontroleerde ziekte/toestand gerelateerd aan of van invloed is op de hart functie (bv instabiele angina, congestief hart falen, NYHA Class III-IV)
• Cardiale arrhythmieën (CTCAE Versie 4, Graad 2 of meer) of klinisch significante ECG afwijkingen.
• Screening 12-lead ECG, die een baseline QT interval gecorrigeerd volgens Fridericia*s formule (QTcF) >470 msec. laat zien.
10. Significante lever dysfunctie (total bilirubine >= 3x de normaalwaarde of transaminases >= 3x de normaal waarde), tenzij gerelateerd aan het myeloom
11. Creatinine klaring <30 ml/min.
12. Bekende overgevoeligheid voor componenten van de onderzoeksmedicatie of ernstige allergische of anafylactische reacties op gehumaniseerde producten.
13. elke gelijktijdig optredende ernstige en/of oncontroleerbare medische toestand (bv.diabetes, infectie, hypertensie, etc., die niet onder controle is), die waarschijnlijk gaat interfereren met studie procedures of resultaten, of die volgens de onderzoeker gevaar gaat opleveren bij deelname aan deze studie.
14. bekende seropositiviteit voor HIV of actieve hepatitis B of hepatitis C.
15. een maligniteit in de voorgeschiedenis in de afgelopen 5 jaar. (met uitzondering van plaveiselcel en basaal cel carcinomen van de huid of carcinoma in situ van de cervix, of een maligniteit die volgens de lokale onderzoeker en ook de hoofdonderzoeker, wordt beschouwd als genezen met minimaal risico op recidief binnen 5 jaar).
16. patienten, waarvan bekend is of waarvan de verwachting is dat ze niet in staat zijn te voldoen aan de studie eisen (bv. vanwege alcoholisme, drugsverslaving, of psychiatrische afwijkingen) of de patiënt is in een zodanig toestand, dat naar mening van de onderzoeker deelname niet in het belang van de patiënt is of die de protocol specifieke evaluaties beperkt, verhindert of beïnvloedt.
17. Zwangere vrouwen of vrouwen die borstvoeding geven.
18.Vrouwen in de vruchtbare leeftijd, die geen adequate anticonceptie gebruiken tijdens de studie en tot 1 jaar na de laatste daratumumab toediening.
19. Sensorische of motorische neuropathie >= graad 3.
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| EudraCT | EUCTR2015-003862-10-NL |
| ClinicalTrials.gov | NCT02751255 |
| CCMO | NL54913.029.15 |