Immuun protectieve anesthesie tijdens colon chirurgie ter bevordering van de lange termijn overleving

De multimodale behandeling van patiënten met een coloncarcinoom is in de
afgelopen decennia enorm verbeterd door een betere selectie van patiënten, de
introductie van minimaal invasieve chirurgie en geoptimaliseerde (neo)adjuvante
behandelingsstrategieën. Ondanks dat deze verbeteringen tot een verbeterde
overleving op korte en lange termijn hebben geleid, ontwikkelt tot 40% van de
patiënten met een stadium II of III ziekte recurrence of metastasering op
afstand. Verdere verbeteringen in overleving kunnen mogelijk bereikt worden
door een specifiek op het afweersysteem gerichte narcose waardoor het lichaam
in staat blijft micro-metastasen te elimineren.

Het leeuwendeel van de huidige literatuur die de invloed van de anesthesie op
patiënten onderzoekt, is gericht op korte termijn resultaten. Echter, invloeden
van anesthesie op lange termijn moeten niet worden onderschat. Tijdens
oncologische chirurgie is een adequate werking van het afweersysteem uiterst
belangrijk om micro metastasen te elimineren. Het risico op micro metastasen is
daarnaast enorm verhoogd door mechanische manipulatie van een tumor waardoor
tumorcellen vrij kunnen komen in het vasculaire en lymfatische systeem.
Perioperatieve circulerende tumorcellen zijn een onafhankelijke risicofactor
voor de lange termijn uitkomst. De eerstelijns afweer tegen deze
micro-metastasen wordt voornamelijk verzorgd door natural killer (NK) cellen,
maar ook door cytotoxische T-cellen, mononucleaire cellen en dendritische
cellen. Andere cytokinen die betrokken zijn bij tumor progressie en NK cel
activatie zijn IL 2, IL 6 en INF-gamma. Uit verschillende onderzoek is gebleken
dat anesthetica en analgetische middelen een positieve of negatieve invloed
kunnen hebben op het afweersysteem en dientengevolge een rol spelen op de lange
termijn uitkomst.

Epidurale analgesie is een van de mogelijke technieken die kan bijdragen aan
een beschermde NK celactiviteit. Het verlaagd de neuro-endocriene reactie op
stress en het verminderd opiaat behoefte. Perioperatieve stress veroorzaakt
afgifte van pro- en anti-inflammatoire cytokines, die de cel-gemedieerde
immuniteit en NK cel activiteit onderdrukken. De mate van chirurgisch trauma is
evenredig met de stressrespons en met de introductie van endoscopische
chirurgie significant afgenomen. Behalve een verlaging van de stressrespons,
heeft epidurale analgesie ook als voordeel dat de opiaat behoefte drastisch
afneemt. Er wordt gesuggereerd dat opiaten een immuun modulerend effect hebben,
resulteert in een verminderde werking van zowel de celgemedieerde als de
humorale immuniteit. Opiaten stimuleren daarnaast angioneogenese, een
essentieel proces in tumor ontwikkeling. Ook zijn er een aantal bijwerkingen
van opiaten bekend, zoals een verminderde darmmotaliteit en postoperatieve
misselijkheid en braken (PONV). Dexamethason is een glucocorticoïde dat
gewoonlijk wordt gebruikt als profylaxe tegen PONV. Het effect van relatief
lage dosis glucocorticoïden op het afweersysteem bij oncologie patiënten is
niet geheel duidelijk, maar in een gerandomiseerd onderzoek werd dexamethason
wel geassocieerd met een hoger percentage metastasen op afstand. Naast deze
negatieve eigenschappen hebben opiaten ook een aantal positieve effecten.
Voornamelijk bij patiënten met onvoldoende gecontroleerde pijn, verlaagd het de
stressresponse.

Om de perioperatieve stress verder te verlagen en de intubatie te tolereren,
kan dexmedetomidine (DEX) worden toegediend. DEX is een krachtige α2-adrenerge
agonist met pijnstillende, kalmerende en sympathicolytische eigenschappen en
kan mogelijk gebruikt worden als adjuvans tijdens anesthesie als stress respons
blocker. Uit verschillende onderzoeken is het gebruik van DEX geassocieerd met
een verminderde afgifte van pro-inflammatoire cytokines, afname van cortisol
spiegels, verminderd gebruik van opiaten en een afname van postoperatieve pijn
scores.

Onderhoud van anesthesie is onderverdeeld in de totale intraveneuze anesthesie
(TIVA) of damp anesthesie. Experimenteel onderzoek bij ratten heeft aangetoond
dat het gebruik van oudere dampvormige anesthetica leidt tot een omgekeerde
relatie met NK-cel activiteit. Sevofluraan, een veelgebruikt dampvormige
anestheticum, bindt lymfocyt antigenen die hun werking kan verminderen.
Propofol is de meest gebruikte TIVA en wordt geassocieerd met een significant
verminderde productie van prostaglandine E2, hetgeen een gunstig effect heet op
het afweersysteem. Bovendien wordt propofol niet geassocieerd met een
onderdrukte NK-cel cytotoxiciteit en is onlangs in een grote retrospectieve
studie geassocieerd met significant verbeterde lange termijn overleving. Andere
intraveneuze anesthetica zoals ketamine of thiopental, worden geassocieerd met
tumor metastase en moeten daarom bij oncologie patiënten worden vermeden.

Hoewel oncologische chirurgie tot de meest uitgevoerde operaties in de
dagelijkse praktijk behoren, is er geen duidelijke richtlijn voor deze
specifieke categorie patiënten. Dosering en anesthesietechnieken kunnen
aanzienlijk verschillen tussen anesthesiologen onderling en per ziekenhuis.
Anesthesie bij patiënten met een oncologische ziekte zou gericht moeten zijn op
lange termijn overleving, zonder afbreuk te doen aan de veiligheid en het
comfort van de patiënt in de perioperatieve fase. Wij hypothetiseren dat een
speciaal ontworpen anesthesie strategie tijdens endoscopische colonchirurgie
bij oncologische patiënten het afweersysteem beschermt en de lange termijn
overleving verbetert.

Hoofddoel:
1. Is er 24-uur postoperatief een verschil in immunologische reactie tussen
conventionele en immuun beschermende anesthesie

Secundaire doelstellingen:
Is er een verschil tussen patiënten met conventionele en immuun beschermende
anesthesie met betrekking tot:

1. Is er 48-uur postoperatief een verschil in immunologische reactie tussen
conventionele en immuun beschermende anesthesie
2. Postoperatieve complicaties volgens de Clavien Dindo classificatie
3. Postoperatieve VAS (Visual Analogue Scale) score
4. Verblijf in het ziekenhuis
5. Anesthesiologische variabelen

Exploratoir eindpunt:
1. Oncologische overleving van darmkanker (follow-up van 5 jaar na de operatie)

Studie opzet: multicenter randomized controlled trial (MRCT)
Duur: maximaal 4 jaar
Aantal patiënten 366
Setting: laparoscopische colon chirurgie

Patiënten zullen worden gerandomiseerd in twee groepen:

1. Conventionele anesthesie

2. Immune beschermende anesthesie

Escape medicatie
In het geval van ernstige postoperatieve pijn (Visual Analogue Scale (VAS) >= 4)
en ondanks het gebruik van paracetamol en een bolus van lokale anesthetica
(dosering volgens het oordeel van de anesthesist) via een correct geplaatste
epidurale, wordt escape medicatie in de vorm van Dipidolor of Morfine
toegediend (gescoord als: "falen van de behandeling"). Dosering van Dipidolor
of Morfine naar het oordeel van de anesthesist of volgens de plaatselijke
protocollen.

Immunologische parameter concentraties worden gemeten met FACS en ELISA en
worden voor de operatie (T0), 24 uur (+/- 4 uur) na de operatie (T1) en 48 uur
(+/- 4 uur) na de operatie (T2) afgenomen.

Na 10 patiënten (5 met de conventionele anesthesie en 5 met Immune beschermende
anesthesie) vind een interim analyse plaats

Patiënten zullen worden gerandomiseerd in twee groepen: 1. Conventionele anesthesie: - Preoperatief Paracetamol - Intraveneuze analgesie met opiaten en postoperatieve pijnbestrijding met Dipidolor of morfine volgens de lokale protocollen. - Anesthesie alleen met Sevofluraan; dosering volgens de bispectrale index schaal (BIS) met streefwaarden tussen 40 en 60. - Ketamine, Clonidine en Dexamethason naar het oordeel van de anesthesist. - Geen Dexmedetomidine, epidurale analgesie, intraveneuze lidocaïne of COX-2-remmer. 2. Immune beschermende anesthesie: - Preoperatief Paracetamol en Midazolam (dosering volgens de anesthesist) - Analgesie perioperatief: epiduraal (alleen met lokale pijnbestrijding), paracetamol, dexmedetomidine (tussen 0,2 en 1,0 ug/kg/uur zonder bolus) starten voor plaatsen van de epiduraal - Analgesie postoperatief: epidurale analgesie volgens de lokale protocollen (alleen met lokale pijnbestrijding) en Paracetamol - Anesthesie alleen met Propofol; dosering volgens de bispectrale index schaal (BIS) met streefwaarden tussen 40 en 60. - Zonder peri- of postoperatief gebruik van opiaten, Ketamine, Clonidine of Dexamethason - Hypotensie bij voorkeur behandelen met fenylefrine

Door het toepassen van dit speciaal ontworpen anesthesie beleid verwachten we
een gunstig effect op de concentratie en activiteit van NK cellen en een
vermindering van stress-gerelateerde cytokines (lymfocyten en IL 6
concentraties). Een intact immuunsysteem kan mogelijk gerelateerd worden aan
een verbeterede lange termijn overleving.

Op basis van gegevens uit de literatuur en onze eigen ervaring in het UMCG,
verwachten we dat de toepassing van de interventionele anesthesie veilig en
comfortabel is. Alle genoemde medicijnen en technieken worden vaak gebruikt en
toegepast, alleen voor Dexmedetomidine geldt dit in mindere mate.
Dexmedetomidine (α2-adrenerge agonist) is in Nederland geregistreerd voor
gebruik op de Intensive Care Unit (ICU) als sedatie middel. Dexmedetomidine kan
effecten hebben op de hemodynamische respons (hypotensie en/of brady-aritmie).
Onder hemodynamische monitoring (standaard tijdens een OK), wordt
Dexmedetomidine beschouwd als een veilig geneesmiddel met vergelijkbare
werkingsmechanisme als Clonidine, een veelgebruikte α2-adrenerge agonist.

Ondanks dat epidurale analgesie tijdens endoscopische chirurgie behoort tot de
standaard zorg in sommige centra, zullen patiënten die worden ingedeeld in de
interventiegroep altijd een epiduraal krijgen. Deze techniek kan gepaard gaan
met vaker voorkomende effecten/complicaties (zoals verlaagde bloeddruk, verlies
van controle over de blaas, jeukende huid) en minder voorkomende
effecten/complicaties (ernstige hoofdpijn, infectie, epiduraal hematoom, schade
aan de zenuwen). Het risico op deze effecten/complicaties zijn niet anders dan
bij andere patient categorieën, daarnaast wordt epidurale analgesie dagelijks
uitgevoerd. Onvoorziene complicaties of onvoldoende pijnverlichting bij gebruik
van het interventionele anesthesie beleid zal duidelijk worden tijdens het
onderzoek.

Hematologische testen worden uitgevoerd op een frequente basis waarbij lasten
en risico's zijn te verwaarlozen. Frequente vena puncties gaan gepaard met een
zeer **beperkt risico's en worden meestal goed verdragen. Daarnaast zal
bloedafname zoveel mogelijk gecombineerd worden met andere afnames.