EEN MULTICENTER, OPEN-LABEL ONDERZOEKSVERLENGING OM DE LANGDURIGE VEILIGHEID EN VERDRAAGBAARHEID VAN LAMPALIZUMAB TE EVALUEREN BIJ PATIËNTEN MET GEOGRAFISCHE ATROFIE ALS GEVOLG VAN LEEFTIJDGEBONDEN MACULADEGENERATIE DIE EEN DOOR ROCHE GESPONSORD ONDERZOEK HEBBEN VOLTOOID

Leeftijdgebonden maculadegeneratie (LMD) is de belangrijkste oorzaak van
onomkeerbare blindheid bij mensen van 50 jaar of ouder in de ontwikkelde
wereld. De meerderheid van het gezichtsverlies treedt op in het vergevorderde
stadium van LMD, welke twee klinische vormen heeft: een niet exsudatieve vorm,
geografische atrofie (GA) en een exsudatieve of natte vorm. De prevalentie van
GA neemt exponentieel toe met de leeftijd en wordt ongeveer verviervoudigd per
decennium na de leeftijd van 50 jaar. De geschatte prevalentie van GA in
populaties van Europese afkomst op de leeftijd va 70 jaar is 0,70%, oplopend
tot 2,91% op de leeftijd van 80 jaar en 11,29% op de leeftijd van 90 jaar.

GA veroorzaakt progressieve schade aan de macula, het centrale gebied in de
retina (in het oog), die betrokken is bij het zien van kleine details bij
lezen, rijden en het herkennen van gezichten. In het gevorderde stadium van de
ziekte leidt GA tot ernstig centraal gezichtsverlies, wat het uitvoeren van
veel handelingen in het dagelijks leven bemoeilijkt. De oorzaak van LMD is niet
goed bekend. Maar uit recente wetenschappelijke onderzoeken is gebleken dat
mensen met specifieke erfelijke (genetische) kenmerken een verhoogd risico op
LMD hebben. Andere wetenschappelijke onderzoeken duiden erop dat een verhoogde
werking van een bepaald deel van het immuunsysteem (met de naam 'alternatieve
complementroute') betrokken zou kunnen zijn bij deze ziekte.
Op dit moment is er geen goedgekeurde behandeling voor GA. Lampalizumab, het
onderzoeksmiddel, is ontworpen om de werking van de alternatieve
complementroute af te remmen en wordt gegeven (de toedieningsweg) via
intravitreale injectie in het oog.

Resultaten van een fase 2 studie (CFD4870g) laten zien dat lampalizumab de
progressie van GA zou kunnen vertragen en dat de veiligheid en
verdraagzaamheid bij gebruik van lampalizumab 10mg gedurende 18 maanden
acceptabel is bij patiënten met GA ten gevolge van LMD.
Middels de open label Omaspect studie zal de lange termijn veiligheid en
verdraagzaamheid van 10mg lampalizumab onderzocht worden in patiënten die de
Spectri of Chroma studie (GX29176 or GX29815) hebben afgerond middels de week
96 visite.
Zie protocol paragraaf 1.4 pagina 18.

Zie protocol hoofdstuk 1 pagina 16-18..

PRIMAIRE DOEL
Primaire doel van dit onderzoek is de lange-termijn veiligheid en
verdraagzaamheid van lampalizumab 10mg injecties in het oog te onderzoeken bij
patiënten met GA ten gevolge van LMD. Hierbij wordt gekeken naar de incidentie
en ernst van de oculaire adverse events en van niet oculaire systemische
adverse events.

EXPLORATIEVE DOELEN
• GA oppervlakte progressie (gemeten via fundus autofluorescentie [FAF])
• Verandering in klinisch resultaat (als onder beschreven)
• Correlatie tussen GA oppervlakte progressie en verandering in klinisch
resultaat
• De klinische en Patient-Reported utcomes (PROs) in de studie:
o De beste gecorrigeerde gezichtsscherpte (BCVA) score, zoals gemeten indien
studie vroegtijdig beëindigd voor patiënt
o Diabetic Retinopathy Study (ETDRS) chart (op 4 meter afstand)
o BCVA score, zoals gemeten bij gebruik van de ETDRS chart op een start afstand
van 4 meter bij lage belichting
o Binoculaire en monoculaire lees snelheid, critical print size, en lees
scherpheid, middels de Minnesota Low-Vision Reading Test (MNRead) of met Radner
Reading Charts
o Visueel functioneren gemeld door de patiënt beoordeeld met de National Eye
Institute Visual Functioning Questionnaire 25-item Version (NEI VFQ-25), zie
voor details protocol pagina 19 alsook appendix 15 pagina 98.
o Zelfstandig lezen gemeld door de patiënt beoordeeld met de Functional Reading
Independence (FRI) Index score, zie protocol appendix 16 pagina 111.
o In een geselecteerd aantal patiënten, macula functionele response zoals
beoordeeld door mesopic microperimetrie en gemeten door het aantal scotomatous
punten en verandering in macula gevoeligheid - NA for sites in Nederland

Eventueel kan de sponsor additionele beoordelingen toevoegen aan deze Omaspect
studie (GX30191), welke dan via een addendum op het protocol zullen worden
aangeboden.

PHARMACOKINETISCHE DOELEN
Het pharmacokinetische doel van deze studie is het observeren van de
systemische pharmacokinetiek. Het exploratieve PK doel is het observeren van de
concentratie van lampalizumab in het kamervocht (optioneel sample) en het
exploreren van mogelijke relaties tussen lampalizumab PK, biomarkers, en
klinisch gerelateerde eindpunten.

IMMUNOGENICITY DOELEN
Het evalueren van de immuunreactie op lampalizumab via de analyse van de
incidentie van anti-therapeutische antilichamen (ATAs) tijdens de studie in
vergelijking met de baseline.
Het exploratieve Immunogeniciteits doel voor deze studie is het evalueren van
mogelijke effecten van de ATAs op de effectiviteit, veiligheid, biomarker en PK
eindpunten.

BIOMARKER DOEL
Het exploreren van de relatie tussen de biomarkers en met de eindpunten van de
studie. Deze biomarkers omvatten de genetische varianten gezien in de patiënten
die aan de Chroma of Spectri studie (GX29176 en GX29185) hebben deelgenomen,
kandidaat anatomische biomarkers geïdentificeerd middels spectraal-domein
Optische coherentie tomografie (SD-OCT), levels complementeiwitten in het bloed
en moleculaire biomarkers gemeten in de optionele oogvochtmonster, zie het
aparte patienteninformatieformulier RCR en protocol appendix 19 pagina 125
alsook de Schedule of assessments appendix 1 pagina 65-78.

Zie verder protocol hoofdstuik 2 pagina 19-20

In deze open label onderzoeksverlenging krijgt de patiënt lampalizumab 10mg via
intravitreale injectie ofwel elke 4 weken (Q4W) ofwel elke 6 weken (Q6W).
Lampalizumab is een experimenteel geneesmiddel, wat betekent dat
gezondheidsautoriteiten lampalizumab niet hebben goedgekeurd voor de
behandeling van GA.

Omaspect is een fase 3b multicenter, open-label onderzoeksverlenging om de
langdurig veiligheid en verdraagzaamheid van lampalizumab te evalueren bij
patiënten met geografische atrofie als gevolg van leeftijdgebonden
maculadegeneratie die een door de Roche gesponsord onderzoek hebben voltooid
(GX29176 Chroma of GX29185 Spectri). Patiënten uit deze studies die eerder
gestopt zijn met de onderzoeksbehandeling dan de laatste visite op week 96
komen niet in aanmerking om aan de Omaspect studie mee te doen.
Er zullen dan ook twee groepen patiënten deelnemen aan deze studie: patiënten
die eerder lampalizumab hebben ontvangen en patiënten die de schijninjectie
hebben gekregen. Patiënten ontvangen in de Omaspect studie allen lampalizumab
maar zullen niet weten wat ze in de Spectri / Chroma hebben gekregen. De week
96 visite zal de laatste visite zijn van de Spectri / Chroma studie, maar zal
tevens de eerste visite (Dag 1) zijn van de Omaspect. De patiënt moet dan wel
aan de in- en exclusie criteria van de Omaspect voldoen.
Tijdens de studie zullen de patiënten alleen de 10mg lampalizumab ontvangen in
het oog die tijdens de Chroma/ Spectri is behandeld. Op Dag 1 start de
behandeling en de patiënten blijven in hetzelfde schema als tijdens de Chroma/
Spectri: injectie van lampalizumab elke 4 of elke 6 weken (±5dagen).
Zie protocol hoofdstuk 3, pagina 20-22.

Patienten die deelnemen aan de studie zullen worden behandeld met lampalizumab in een Q4W of Q6W doserings schema.

De patiënt kan bijwerkingen krijgen van de geneesmiddelen of procedures die in
dit onderzoek worden gebruikt. Bijwerkingen kunnen variëren van licht tot zeer
ernstig en verschillen van persoon tot persoon. Iedereen die aan het onderzoek
deelneemt, zal nauwlettend worden gecontroleerd op eventuele bijwerkingen. De
sponsor, de onderzoeksarts en andere artsen kennen echter niet alle
bijwerkingen die zouden kunnen optreden. De onderzoeksarts kan medicatie geven
om deze bijwerkingen te helpen verminderen, en het kan zijn dat de patiënt
tijdelijk of definitief moet stoppen met het gebruik van lampalizumab. Veel
bijwerkingen verdwijnen snel nadat de oorzaak is weggenomen. In sommige
gevallen kunnen bijwerkingen ernstig zijn, lang aanhouden of nooit meer
verdwijnen. Er kan zelfs een risico op overlijden bestaan.
In een afgerond onderzoek, kregen patiënten met GA ofwel maandelijks ofwel om
de maand injecties gedurende een behandelperiode van 18 maanden. De ervaring in
dat onderzoek wees uit dat de toediening van lampalizumab injecties in de loop
van de tijd goed werd verdragen. De mogelijke bijwerkingen van de
onderzoeksgeneesmiddelen en gerelateerde procedures staan hieronder beschreven.

BIJWERKINGEN WAARVAN BEKEND IS DAT ZE VERBAND HOUDEN MET ATEZOLIZUMAB EN/OF
OOGINJECTIE
Er zijn incidenten die zijn gemeld door een klein aantal patiënten na gebruik
van lampalizumab in eerdere klinische onderzoeken. Deze incidenten, die zijn
waargenomen met andere injecties in de ogen, zijn ook gezien bij gebruik van
lampalizumab. De hieronder vermelde frequenties berusten op gebruik van
lampalizumab bij in totaal 147 patiënten, die meededen aan eerdere klinische
onderzoeken.
Zeer vaak (komt voor bij minimaal 1 op de 10 behandelde patiënten):
• Bloeding van het dunne vlies dat het oogwit en de binnenzijde van het ooglid
bedekt
• Tijdelijke toename van druk in het oog
• Oogpijn

Vaak (komt voor bij minimaal 1 op de 100 tot 1 op de 10 behandelde patiënten):
• Oogirritatie
• Zwelling van het dunne vlies dat het oogwit en de binnenzijde van het ooglid
bedekt
• Gevoel alsof er iets in het oog zit

Soms (komt voor bij minimaal 1 op de 1000 tot 1 op de 100 behandelde patiënten):
• Een ernstige ooginfectie genaamd endoftalmitis


BIJWERKINGEN DIE MOGELIJK VERBAND HOUDEN MET ATEZOLIZUMAB EN/OF OOGINJECTIE
OOGGERELATEERDE COMPLICATIES
Er bestaat een kans dat het gezichtsvermogen slechter wordt, wat het gevolg kan
zijn van progressie van de oogziekte, een bijwerking van de injecties met
onderzoeksmiddel of andere redenen. Het onderzoeksmiddel kan een ontsteking in
het oog veroorzaken, die kan worden ervaren als roodheid, zwelling of pijn in
het oog. Deze ontsteking hoeft niet met bacteriën te maken te hebben. Het
onderzoeksmiddel kan ook het risico op bepaalde bacteriële infecties in het oog
verhogen; maar dit risico is tot op heden niet waargenomen in eerdere studies
met het onderzoeksmiddel bij dieren of mensen.
De injectie van het onderzoeksmiddel in het oog kan bijwerkingen veroorzaken.
Deze bijwerkingen zijn onder meer het loslaten van de retina van de
onderliggende laag met pigmentcellen of vertroebeling van de ooglens (cataract)
of tijdelijk verlies van gezichtsvermogen door toenemende druk in het oog. Bij
enkele patiënten was het nodig om met een naald oogvocht weg te nemen om de
druk in het oog te verminderen en het tijdelijke verlies van gezichtsvermogen
op te lossen.
Zoals beschreven in sectie E9 kan de patiënt bijwerkingen krijgen van de
geneesmiddelen of procedures die in dit onderzoek worden gebruikt. Zo zijn er
bijwerkingen die geassocieerd zijn met het gebruik van lampalizumab,
ooginjecties, interacties met andere geneesmiddelen, allergische reacties,
mogelijke risico*s en ongemak in verband met bloedafname, risico*s van
fluoresceïne-angiografie, risico*s op bloedingen die verband houden met gebruik
van bloedverdunners, mogelijke risico*s in verband met verlies van privacy en
risico*s voor de voortplanting. Dit staat beschreven in de
patienteninformatiebrief.
Zie voor de (mogelijke) bijwerkingen de patienteninformatiebrief en het IB.