Een fase III, gerandomiseerde, multi-centrum, open-label, actieve-comparator gecontroleerde studie om de werkzaamheid en veiligheid van APL-2 te evalueren bij patiënten met paroxismale nachtelijke hemoglobinurie (PNH)

Fase 1 klinische ervaring heeft aangetoond dat APL-2 aanhoudende remming van
hemolytische activiteit biedt bij PNH-patiënten die nog nooit eculizumab hebben
gekregen (Protocol APL2-CP-PNH-204, Nieuw-Zeeland) en bij patiënten die
eculizumab krijgen (Protocol APL-CP0514, US) die anemisch blijven (Hb <10,5 g /
dL). Tot op heden zijn geen veiligheidssignalen naar voren gekomen uit lopende
onderzoeken bij PNH-patiënten die verdere ontwikkeling uitsluiten. Aldus is het
doel van deze voorgestelde fase 3-studie om de werkzaamheid en veiligheid van
APL-2 monotherapie voor de behandeling van PNH te bevestigen.

De primaire doelstellingen van dit onderzoek zijn het vaststellen van de
werkzaamheid en veiligheid van APL-2 vergeleken met eculizumab bij patiënten
met PNH die ondanks behandeling met eculizumab Hb-spiegels <10,5 g / dL blijven
houden.

gecontroleerde studie. Een totaal van ongeveer 70 PNH-patiënten die eculizumab
krijgen toegediend en voldoen aan alle opnamecriteria en geen van de
uitsluitingscriteria zal worden gerandomiseerd om APL-2 of eculizumab te
krijgen. De behandelingsperiode van de studie zal uit drie delen bestaan: een
inwerkperiode van 4 weken, een gerandomiseerde gecontroleerde periode van 16
weken en een open-label APL-2-periode van slechts 32 weken.
Tijdens de inwerkperiode van 4 weken (week -4 tot dag -1) zullen alle patiënten
zelf-toegediende tweemaal-wekelijkse subcutane doses van APL-2 1.080 mg
krijgen, naast de huidige dosis van eculizumab voor de proefpersonen. Op dag 1
krijgen proefpersonen hun dosis APL-2 en kunnen zij eculizumab krijgen,
afhankelijk van hun doseringsschema. Om rekening te houden met variaties in de
doseringsschema's voor eculizumab, kunnen personen hun eculizumab-dosis krijgen
op dag 1 of tot 4 dagen vóór dag 1. Onderwerpen zullen vervolgens worden
gerandomiseerd naar groep 1(monotherapie APL-2) of groep 2 (monotherapie
eculizumab). Patiënten in groep 1 zullen APL-2 krijgen en proefpersonen in
groep 2 zullen eculizumab krijgen voor de rest van de 16 weken durende
gerandomiseerde gecontroleerde periode. Tijdens de gerandomiseerde
gecontroleerde periode keren proefpersonen terug naar de kliniek in Weken 1, 2,
4, 6, 8, 12 en 16 voor werkzaamheids- en veiligheidsbeoordelingen.
De randomisatie wordt gestratificeerd op basis van de volgende waarden:
* Aantal eenheden van PRBC-transfusie binnen de 12 maanden voorafgaand aan dag
-28 (<3; *3)
* Aantal bloedplaatjes bij screening (<100.000; *100.000)
Week 4 tot en met Week 16 wordt gedefinieerd als de gecontroleerde periode van
de actieve comparator, waarover omslagpunten worden beoordeeld. De
uitspoelperiode plaats gedurende de eerste 4 weken, d.w.z. terugtrekken van
eculizumab (groep 1) of APL-2 (groep 2) op dag 1 gedurende 4 weken.
Na voltooiing van de gecontroleerde periode van de actieve comparator (het
einde van week 16) zullen alle patiënten doorgaan in een open-label periode van
32 weken waarin alle proefpersonen tweemaal per week doses APL-2 1.080 mg
zullen krijgen. Tijdens deze periode zullen proefpersonen terugkeren naar de
kliniek op week 17, 18, 20, 22 en 24 en daarna elke 4 weken tot week 48 voor
werkzaamheids- en veiligheidsbeoordelingen. De proefpersonen die eculizumab
ontvingen in de gerandomiseerde gecontroleerde periode, zullen APL-2 naast
eculizumab krijgen gedurende 4 weken (weken 17-20). De uitspoelperiode zal dan
gedurende de volgende 4 weken plaatsvinden (weken 21-24).
Na voltooiing van de behandelingsperiode van 52 weken (week 48) zullen
proefpersonen toegang krijgen tot een open label extensieonderzoek. Indien de
proefpersoon niet naar het open-label extensieonderzoek komt, verlaat hij het
onderzoek en keert hij terug naar de plek voor 2 extra veiligheidsbezoeken met
een tussenpoos van 6 weken.
Patiënten die zich vóór het bezoek in Week 48 uit de behandeling terugtrekken,
zullen worden aangemoedigd om hun deelname aan het onderzoek voort te zetten en
terug te keren naar de onderzoekskliniek voor hun geplande
onderzoeksprocedures, met uitzondering van APL-2-toediening. Personen die zich
terugtrekken uit de studie voorafgaand aan week 48 en die momenteel uitsluitend
met APL-2 worden behandeld, worden aangeraden ten minste één dosis eculizumab
in te nemen voordat zij APL-2 stopzetten.
Een externe, onafhankelijke Data and Safety Monitoring Board (DSMB) beoordeelt
de voortgang en de cumulatieve gegevens van veiligheid / tolerantie van de
studie
Proefpersonen die bij de screening procedures falen mogen niet opnieuw worden
gescreend voor de studie, tenzij dit vooraf is overeengekomen en schriftelijk
gedocumenteerd met de sponsor.

> Groep 1: APL-2 > 1.080 mg tweemaal per week o Dosisaanpassing tot 1,080 mg elke 3 dagen indien nodig > Subcutane infusie > Groep 2: Eculizumab : dosis die proefpersonen ontvingen als huidige behandeling wordt niet gewijzigd. Intraveneuze toediening.

Pt kan bijwerkingen ondervinden wanneer dit onderzoeksgeneesmiddel wordt
gebruikt. Sommige tests/onderzoeken en onderzoeksprocedures kunnen ongemak
opleveren. Mogelijk risico*s, bijwerkingen en ongemakken zijn:
* Infecties: pt loopt mogelijk meer risico op infecties veroorzaakt door
bepaalde soorten organismen zoals Streptococcus pneumoniae, Neisseria
Meningitidis, of Haemophilus influenzae.
De symptomen zijn:
o Koorts
o Hoofdpijn
o Stijve nek
o Misselijkheid
o Braken
o Gevoeligheid van de ogen voor licht
o Verwardheid
* Allergische reacties: alle geneesmiddelen veroorzaken risico*s op mogelijke
allergische reacties. Wanneer deze niet snel genoeg worden behandeld, kunnen
deze levensbedreigend zijn.
o Huiduitslag
o Hoge hartslag
o Zweten
o Angstgevoel
o Zwelling rond de ogen en de mond
o Opgezwollen keel
o Piepende ademhaling
o Ademhalingsmoeilijkheden
o Plotselinge daling van de bloeddruk (waardoor u zich duizelig of licht in het
hoofd voelt)
o Niet in staat zelfstandig te ademen
* Bloedmonsters: pt kan ongemak of pijn ondervinden wanneer er bloed wordt
afgenomen. Pt kan flauwvallen of bewusteloos raken. Ook bestaat er een geringe
kans op infectie, bloeduitstorting of bloeding bij de prikplaats.
* ECG: huidirritatie komt zelden voor, maar kan optreden tijdens een ECG door
de elektroden of gel die wordt gebruikt.
* Antibioticabehandeling: wanneer de onderzoeksarts besluit dat pt tijdens het
gehele onderzoek antibiotica moet gebruiken, bestaat de mogelijkheid dat pt
hiervan een aantal bijwerkingen ondervindt. Wanneer
* Reacties bij de infusieplaatsen: pt kan last krijgen van roodheid, zwelling,
en pijn of gevoeligheid bij de infusieplaats. Ook bestaat er een geringe kans
op infectie.
* Vaccinatie: net als elk ander geneesmiddel kunnen ook vaccins bijwerkingen
veroorzaken. De bijwerkingen die worden veroorzaakt door vaccinaties zijn bijna
altijd mild (zoals roodheid of zwelling op de plaats waar de injectie is
gegeven). Meestal verdwijnen deze binnen een paar dagen.
* Omdat het onderzoeksgeneesmiddel (APL-2) zich nog in de onderzoeksfase
bevindt, kunnen er bij gebruik van het middel alleen of in combinatie met
andere geneesmiddelen risico*s bestaan die nog niet bekend zijn.