Het effect van lichaamssamenstelling op de dosering van IFX in patiënten met inflammatoire darmziekten

Patiënten met inflammatory bowel disease (IBD), met de ziekte van Crohn en
Colitis Ulcerosa als de belangrijkste representanten, hebben chronische,
recidiverende, inflammatoire processen in de darm. De behandeling van IBD
bestaat bij 10-30% van de populatie uit anti-TNFalfa (TNFi) medicatie zoals
bijvoorbeeld infliximab (IFX). TNFi behoren tot een relatief nieuwe groep
medicatie, de biologicals. Ze zijn effectief in de behandeling van IBD, maar
hebben ook bijwerkingen, een primary therapy failure rate rond de 10-40% en
secundair loss of response (LOR) van ongeveer 10% op jaarbasis, en gaan
daarnaast gepaard met hoge (behandel) investeringskosten.(1) In de huidige
praktijk wordt de dosering van de meesten van deze TNFi medicatie gebaseerd op
het gewicht van de patiënt, in het bijzonder bij IFX .
In een artikel van Dotan et al.(2) werd gekeken naar de invloed van
verschillende patiëntkarakteristieken op de farmacokinetische eigenschappen van
IFX, in patiënten met IBD. Hieruit bleek dat er geen lineaire relatie was
tussen gewicht en de klaring van IFX. Patiënten met een lager lichaamsgewicht
hadden 35% lagere IFX spiegels op alle tijdstippen bij een vaste dosering van
5mg/kg in vergelijking met patiënten met een twee maal zo hoog gewicht.
Hedendaags wordt IFX gedoseerd in mg medicament per kg lichaamsgewicht, naar
aanleiding van onderzoek naar farmacokinetiek en -dynamiek in het verleden.
Verder lijkt uit het bovengenoemde artikel te concluderen dat de dosering van
IFX niet optimaal is, en dus mogelijk geoptimaliseerd kan worden. Zo lijkt een
individu met een hoger lichaamsgewicht niet dezelfde hoeveelheid mg/kg nodig te
hebben als een individu met een lager gewicht om gelijke concentraties te
krijgen. In andere artikelen wordt ook beschreven dat lichaamssamenstelling
wellicht een betere maat dan gewicht is voor doseren van TNFi medicatie. (3, 4)
Body mass index (BMI) wordt vaak gebruikt als maat voor lichaamssamenstelling.
BMI lijkt echter ook geen ideale maatstaaf te zijn voor dosisoptimalisatie van
IFX. (3, 4) Voedingsstatus, gemeten aan de hand van lichaamssamenstelling
(vetmassa en vetvrije massa) is wellicht een betere maat/biomarker om de
dosisoptimalisatie mogelijk te krijgen (in de IBD patiëntenpopulatie). Dit in
vergelijking met gewicht of mogelijk ook met BMI (2-4). Lichaamsoppervlakte, te
berekenen vanuit lichaamsgewicht en lengte, is wellicht ook een maatstaaf voor
de dosering van de medicatie en wordt hedendaags in de oncologie gebruikt.(5)
In de studie van Scaldaferri et al (6), wordt beschreven dat patiënten met een
hoog BMI, een hogere concentratie van IFXin hun bloed hebben 30 minuten na
infusie van de medicatie (de zogeheten topspiegel), in vergelijking met mensen
met een laag BMI. Voorafgaand aan het geven van de medicatie wordt dit verschil
nog niet aangetoond (dalspiegel). Deze hogere topspiegel in patiënten met een
hoger BMI lijkt echter niet voor een betere respons op de medicatie te zorgen.
Wanneer er gekeken werd naar lichaamsvet werd er geen statistisch verschil
gevonden tussen topspiegel van patiënten met een hoog of laag
lichaamsvetgehalte. Hieruit kan gehypothetiseerd worden dat
lichaamssamenstelling wellicht een betere maat is voor het bepalen van de
dosering van IFX.
Bij patiënten met IBD is de voedingsstatus vaak suboptimaal. De etiologie
hiervan is multifactorieel, waar malnutritie en malabsorptie van nutriënten
deel uitmaken. (7) In de literatuur wordt verder ook vaak een verlaagde
spiermassa beschreven (cachexie). (3, 8) Lichaamssamenstelling, gemeten in
vetmassa en vetvrije massa, als maat voor voedingsstatus, is onderbelicht bij
patiënten met deze ziekte.
Gezien het feit dat in de literatuur beschreven wordt dat het bepalen van de
dosering IFX op basis van gewicht geen ideale maatstaaf lijkt te zijn, wordt
naar andere methoden gezocht voor een betere dosering. Het grote voordeel van
gewicht is dat het in de praktijk gemakkelijk te bepalen is. Het is daarom
belangrijk dat een eventuele nieuwe methode op basis van lichaamssamenstelling
ook gemakkelijk in de praktijk is toe te passen. Een optimalere dosering voor
een patiënt kan wellicht leiden tot minder bijwerkingen voor de patiënten en
een lagere LOR. Tevens kan een betere dosering wellicht leiden tot het geven
van een lagere dosering in bijvoorbeeld patiënten met een hoge vetmassa, met
hetzelfde effect op de ziekteactiviteit. Dit kan de kosten verlagen en is dus
interessant voor het financiële aspecten.

Het doel van de studie is om de invloed van lichaamssamenstelling
(vetpercentage) op de IFX concentratie te onderzoeken, in vergelijking tot het
bepalen van alleen het gewicht. Eveneens zal er gekeken worden of
lichaamssamenstelling en BMI en de eventuele farmacokinetische gevolgen daarvan
de effectiviteit van IFX in een IBD patiëntenpopulatie beïnvloeden.

Primary Objective: Wat is de invloed van vetpercentage, gemeten met een
weegschaal voor vetpercentage, en secundair huidplooimetingen, omtrekmaten,
knijpkracht,BMI en lichaamsoppervlakte, berekend aan de hand van lengte en
gewicht, op de IFX-concentratie in het bloed dat gedoseerd wordt op basis van
alleen het lichaamsgewicht in een IBD-patiëntenpopulatie die IFX medicatie
gebruiken?

Secondary Objective(s): Onderschikkend is de vraag of effectiviteit, dat wil
zeggen is er remissie bereikt, gemeten door de bepaling van het CRP gehalte in
het bloed en het calprotectine gehalte in de feces, of veiligheid (zijn er
bijwerkingen die kwantitatief gerelateerd kunnen worden aan
lichaamssamenstellings-dependente farmacologische variabelen) te relateren is
aan het vetpercentage bij toediening van standaard IFX-doseringsschemata bij
een IBD-patiëntenpopulatie die start met IFX medicatie.

In deze observationele studie zal gebruik worden gemaakt van patiënten die al
IFX gebruiken of patiënten die gaan starten met het gebruik van IFX voor de
ziekte van Corhn of Colitis Ulcerosa. Er zal aan de hand van een transversaal
studie-design de relatie tussen lichaamssamenstelling en de concentratie van de
IFX bepaald worden. Dit zal gedaan worden in een studiepopulatie van
IBD-patiënten die al IFX gebruiken. Daarnaast worden patiënten geïncludeerd die
starten met IFX. Gezien bij deze groep nog een steady state in dosis moet
worden bereikt wordt er pas bij het derde infuus de meting verricht De
patiënten zullen geworven worden via de poli van de Maag darm lever (MDL)
artsen in het Zuyderland Medisch Centrum.

Het meten van de lichaamssamenstelling zal op een niet belastende manier
gebeuren. Hier zijn dus ook geen nadelige effecten te verwachten.
Bloedafnames kunnen pijn doen of een bloeduitstorting geven. De bloedafname
gebeurt uit een al reeds geplaatst infuus voor de IFX medicatie. De deelnemers
hoeven dus niet extra geprikt te worden. Alles bij elkaar nemen we maximaal 6ml
bloed extra af. Deze hoeveelheid geeft bij volwassenen geen problemen. Alle
overige metingen (TNFi dalspiegel, inflammatieparameters in bloed en
ontlasting) en de medicatie gebeuren volgens reguliere zorg. Hieraan zitten dus
geen extra risico's bij deelname aan de studie. Ook hoeven de patiënten niet
vaker dan normaal naar het ziekenhuis te komen. Al met al wordt dus één keer
de lichaamssamenstelling op een niet invasieve manier gemeten en éénmalig een
extra bloedafname uitgevoerd. Dit zal in totaal 2 uur extra tijd kosten. De
belasting is dus laag en de risico's hiervan zijn heel ook laag tot nihil.