Een fase Ib/II multicenter, gerandomiseerd, open-label onderzoek ter vergelijking van tepotinib (MSC2156119J) in combinatie met gefitinib versus chemotherapie als tweedelijnsbehandeling van deelnemers met MET-positieve, lokaal gevorderde of uitgezaaide niet-kleincellige longkanker (NSCLC) met EGFR-mutatie en die resistent zijn geworden voor eerdere behandeling met EGFR-tyrosine-kinaseremmer (EGFR-TKI)

a) lokaal gevorderde of uitgezaaide NSCLC anders dan voornamelijk squameuze histologie (bevestigd door histologie of cytologie);
b) Activerende mutatie van de EGFR-receptor (gedocumenteerd, of zoals bepaald door het centraal laboratorium);
c) Verworven resistentie voor eerstelijnsbehandeling met EGFR-TKI waaronder gefitinib, erlotinib, icotinib of afatinib;
d) EGFR T790M-status (zoals bepaald door het centraal laboratorium, met behulp van een gevalideerde PCR-test);
- T790M-negatieve status voor het gerandomiseerde deel
- T790M-positieve status voor de cohort met één behandelgroep (alleen onderzoekslocaties in continentaal China)
e) Beschikbaarheid van vers of gearchiveerd tumorweefsel is verplicht (behalve monsters verkregen middels fijne naald aspiratie en cytologiemonsters) verkregen tussen documentatie van verworven resistentie tegen behandeling met EGFR-TKI, waaronder gefitinib, erlotinib, icotinib of afatinib, en insluiting;
f) Status MET+, zoals vastgesteld door het centraal laboratorium, d.w.z. c-Met-overexpressie zoals bepaald door IHC (d.w.z. IHC 2+ of IHC 3+) en/of c-Met-amplificatie en/of gestegen aantal kopieën van c-Met-gen (GCN), beide vastgesteld door ISH;
g) ECOG PS van 0 of 1;

Kankergerelateerd
1. Symptomatische metastase van hersenen en/of CZS, niet gecontroleerd met middelen tegen epilepsie (anti-epileptica) die steroïden vereisen, tenzij behandeld en stabiel zonder steroïden gedurende minimaal 10 dagen binnen 4 weken vóór de eerste dosis onderzoeksbehandeling.
2. Enige onopgeloste toxiciteit die hoger ligt dan de Common Terminology Criteria for Adverse Events van het National Cancer Institute (NCI CTCAE) (Versie 4.0), graad 2 van eerdere antikankertherapie.
3. Geschatte levensverwachting < 3 maanden.
4. Behoefte aan transfusie binnen 14 dagen vóór de eerste dosis onderzoeksbehandeling.
5. Eerdere chemotherapie, biologische therapie, bestralingstherapie of andere experimentele antikankertherapie (geen palliatieve radiotherapie in concentratiegebieden) binnen 21 dagen vóór de eerste dosis onderzoeksbehandeling.;1. Eerdere systemische antikankerbehandeling met bijv. chemotherapie of andere middelen, met uitzondering van gefitinib, erlotinib, icotinib en afatinib voor gevorderde NSCLC (één chemokuur als [neo-]adjuvante behandeling of één bestralingskuur voor ziekte in fase IIIa is toegestaan).
2. Eerdere behandeling met andere middelen die zich richten op het HGF/c-Met-pad.;Laboratoriumwaarden en orgaanfuncties.
1. Onvoldoende hematologische functie: hemoglobine < 8,5 g/dl, neutrofielen < 1,5x 109/l, bloedplaatjes < 100x 109/l.
2. Onvoldoende leverfunctie: totale bilirubine > 1,5x de bovengrens van normaal (ULN), aspartaataminotransferase (AST)/alanine-aminotransferase (ALT) > 3x ULN.
Voor deelnemers met levermetastases: totale bilirubine > 1,5x ULNAST/ALT > 5x ULN.
3. Bekende eerder bestaande interstitiële longaandoening.
4. Onvoldoende nierfunctie:
6. Nierstoornissen met als bewijs serumcreatinine 1,5x ULN, of creatinineklaring (CrCl) < 60 ml/min, berekend met de Cockcroft-Gault-formule (de onderzoeker kan om 24-uurs-CrCl vragen ter bevestiging als de berekende CrCl < 60 ml/min bedraagt. In dergelijke gevallen dienen deelnemers met 24-uurs-CrCl < 60 ml/min te worden uitgesloten.
5. Deelnemers met een doorlopende medische voorgeschiedenis van acute pancreatitis en/of chronische pancreatitis, met concomitante verhoogde lipase en/of amylase, klinische symptomen en/of beeldvormend onderzoek dat indicatief is voor de diagnose (alleen voor deelnemers op het vasteland van China).;Algemeen
1. Belemmerde hartfunctie.
Linkerventrikel ejectiefractie (LVEF) < 45%, gedefinieerd door
echocardiografie (een screeningsonderzoek LVEF zonder voorgeschiedenis van congestief hartfalen [CHF] is niet nodig).
Ernstige aritmie.
Instabiele angina pectoris.
CHF New York Heart Association (NYHA) III en IV (bijlage E).
Myocardinfarct in de laatste 12 maanden voorafgaand aan de aanmelding voor het onderzoek.
Tekenen van pericardiale effusie.
2. Hypertensie, niet te controleren met standaardbehandelingen (niet gestabiliseerd op <150/90 mmHg).
3. Contra-indicatie voor het toedienen van gefitinib.
4. Medische voorgeschiedenis van leverfibrose/cirrose.
5. Voorgeschiedenis in heden of verleden van neoplasma anders dan NSCLC, behalve voor curatief behandelde non-melanoom huidkanker, carcinoom in situ van de baarmoederhals of andere kanker die curatief is behandeld zonder bewijs van ziekte gedurende ten minste 5 jaar.
6. Medische voorgeschiedenis van problemen met slikken, malabsorptie of andere chronische gastro-intestinale ziekte of aandoeningen die het opnemen en/of absorptie van het geteste product kunnen hinderen.
7. Grote operatie binnen 28 dagen voorafgaand aan Dag 1 van de onderzoeksbehandeling.
8. Bekend positief voor humaan immunodeficiëntievirus.
9. Drugsmisbruik, actieve infectie of andere acute of chronische medische of psychiatrische aandoening of abnormaliteiten in het laboratoriumonderzoek die, ter beoordeling aan de onderzoekers, het risico voor deelname aan het onderzoek verhogen.
10. Vrouwelijke deelnemers die zwanger zijn of borstvoeding geven of mannen en vrouwen die kinderen kunnen krijgen/verwekken en die niet bereid of in staat zijn een zeer effectieve anticonceptiemethode toe te passen om zwangerschap te voorkomen tot het einde van het onderzoek. Een zeer effectieve anticonceptiemethode is gedefinieerd als een methode die, alleen of in combinatie, resulteert in een zeer klein faalpercentage (dus minder dan 1% per jaar) bij consistent en juist gebruik. Deze
vereiste begint 2 weken vóór het ontvangen van de eerste onderzoeksbehandeling en eindigt 3 maanden na het ontvangen van de laatste behandeling.
11. Bekende overgevoeligheid voor een van de bestanddelen van de onderzoeksbehandeling.
12. Rechtsonbekwaamheid of beperkte rechtsbekwaamheid.
13. Enige andere reden waardoor de deelnemer, naar mening van de hoofdonderzoeker, moet worden uitgesloten van deelname aan het onderzoek.
14. Deelname aan een ander interventioneel klinisch onderzoek (behalve deelnemers die alleen betrokken zijn geweest bij andere onderzoeken waarbij het onderzochte product gefitinib, erlotinib, icotinib of afatinib was) binnen de 30 dagen voorafgaand aan randomisatie/eerste dosis.;Enige contra-indicatie voor het toedienen van
pemetrexed in combinatie met cisplatine of pemetrexed in combinatie met carboplatine