Doel van de MIRRE pilot studie is om te bepalen hoeveel de primaire inoculatie dosis van de diarree veroorzakende E. coli verlaagd zou moeten worden om te resulteren in een verminderde beschermende respons bij een tweede infectie.
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Bacteriële infectieziekten
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
Primaire studie parameter:
* Specifiieke antilichaam titer, serum IgG-CFA/II antilichaam respons, bij de
tweede E. coli inoculatie.
Secundaire uitkomstmaten
Secundaire studie parameters:
* Relatief en totaal fecaal natgewicht (vries-drogen van gepoolde 24-uurs
ontlastingmonsters) na eerste en tweede E. coli inoculatie
* Consistentie van ontlasting (Bristol Stool Scale gerapporteerd door de
proefpersonen in het online dagboekje) bij eerste en tweede E. coli inoculatie
* Frequentie van ontlasting (aantal keren ontlasting per dag gerapporteerd door
de proefpersonen in het online dagboekje) bij eerste en tweede E. coli
inoculatie
* Incidentie, duur en ernst van gastro-intestinale klachten (Gastro-intestinal
Symptom Rating Scale gerapporteerd door de proefpersonen in het online
dagboekje) bij eerste en tweede E. coli inoculatie
Tertiaire exploratieve studie parameters:
* Functionele immunologische assays in perifere bloed mononucleaire cellen
(respons op TLR stimulatie, fagocytose, neutrofiel functie)
* Aanvullende ELISA bepalingen om de respons op infectie beter in kaart te
brengen (in plasma)
* Meting van barriere/ontstekings markers in fecale monsters
De primaire en secundaire uitkomsten zijn bedoeld om meer inzicht te krijgen in
de klinische respons na infectie bij 5 verschillende primaire E. coli
doseringen, en de impact daarvan op de beschermende respons bij de tweede
infectie. Deze dosis-respons informatie zal helpen om de optimale opzet te
kiezen voor een daaropvolgende goed-gepowerde interventie studie, die als doel
heeft om de beschermende respons bij de tweede infectie te verbeteren.
De exploratieve studie parameters zullen bijdragen aan het identificeren van
aanvullende parameters die correleren met bescherming tegen reinfectie.
Achtergrond van het onderzoek
Het bestaande veroorzakende E. coli challenge model is al geschikt voor dieet
interventies die zijn gericht op de directe klinische symptomen na E. coli
infectie. Uit eerdere studies weten we dat de huidige primaire infectie dosis
(1*10^10 CFU) een maximale respons induceert, niet alleen in de primaire
klinische respons, maar ook immunologisch zoals te zien is in de bescherming
tegen secundaire infectie. Dit resulteert in de inductie van ETEC-specifieke
antilichaam titers en de afwezigheid van klinische symptomen bij een tweede E.
coli inoculatie.
Om het model geschikt te maken voor dieet interventies die gericht zijn op het
verbeteren van de beschermende respons, zou deze immuun respons getriggerd door
de primaire infectie suboptimaal moeten zijn: antilichaam titers zouden nog
niet op hun maximum moeten zijn, en er zouden nog klinische symptomen aanwezig
moeten zijn bij de tweede infectie. Het is te verwachten dat dit bereikt kan
worden door de primaire infectie dosis te verlagen. Omdat niet bekend is welke
lagere infectie dosis nodig zou zijn om dit te bereiken, is het doel van de
MIRRE pilot studie om de infectie dosis te bepalen waarbij de geinduceerde
beschermende respons bij de tweede infectie suboptimaal is.
Doel van het onderzoek
Doel van de MIRRE pilot studie is om te bepalen hoeveel de primaire inoculatie
dosis van de diarree veroorzakende E. coli verlaagd zou moeten worden om te
resulteren in een verminderde beschermende respons bij een tweede infectie.
Onderzoeksopzet
De MIRRE pilot studie is een parallelle 7 weekse studie. Proefpersonen zullen
willekeurig worden toegewezen aan één van vijf inoculatie doseringen van een
levende verzwakte diarree veroorzakende E. coli stam (n=6 per groep).
Proefpersonen krijgen de instructie om hun normale patroon van lichamelijke
activiteit te handhaven. Proefpersonen krijgen ook de instructie om hun normale
dieet patroon te handhaven, maar hun calcium inname (en met name zuivel inname)
te verlagen en te standaardiseren. Zuivel heeft een hoog calcium gehalte, en
draagt substantieel bij aan de dagelijkse totale calcium inname. Deze dieet
richtlijnen zullen de calcium inname beperken tot ongeveer 500 mg/dag. Van
eerdere studies uitgevoerd door NIZO is bekend dat calcium de maag-darm
klachten geïnduceerd door de E. coli stam significant vermindert.
Na een gestandaardiseerde avondmaaltijd en overnacht gevast te hebben zullen de
proefpersonen op dag 14 geïnfecteerd worden met een levende verzwakte diarree
veroorzakende E. coli stam (stam E1392/75-2A; collectie NIZO food research).
Vijf groepen van 6 personen zullen één van de volgende doseringen krijgen:
1*10^10 CFU (standaard dosering); 1*10^9 CFU; 1*10^8 CFU; 1*10^7 CFU; 1*10^6
CFU). Op dag 35, na een gestandaardiseerde avondmaaltijd en overnacht gevast te
hebben, krijgen alle proefpersonen een tweede inoculatie met 1*10^10 CFU van de
E.coli stam (n=30).
Op verschillende tijdstippen voor en na beide diarree veroorzakende E. coli
infecties rapporteren de proefpersonen informatie over consistentie van de
ontlasting, en de frequentie en ernst van de symptomen. Ook worden op
verschillende tijdstippen voor en na beide E. coli infecties bloedmonsters (3
keer rond de eerste en 3 keer rond de tweede infectie) en 24-uurs ontlasting
monsters (4 keer rond de eerste en 4 keer rond de tweede infectie) verzameld.
Bloedmonsters worden verzameld om de antilichaam respons te meten, en
ontlasting monsters worden verzameld om parameters voor infectie te meten in de
ontlasting.
Onderzoeksproduct en/of interventie
Een levende verzwakte diarree veroorzakende E. coli stam (stam E1392/75-2A; collectie NIZO food research). Vijf groepen van 6 personen zullen één van de volgende doseringen krijgen: 1*10^10 CFU (standaard dosering); 1*10^9 CFU; 1*10^8 CFU; 1*10^7 CFU; 1*10^6 CFU). Op dag 35, na een gestandaardiseerde avondmaaltijd en overnacht gevast te hebben, krijgen alle proefpersonen een tweede inoculatie met 1*10^10 CFU van de E.coli stam (n=30).
Inschatting van belasting en risico
E. coli stam E1392/75-2A is een levend experimenteel oraal vaccin, dat geen
toxines produceert. Acht studies met deze stam zijn uitgevoerd door NIZO tussen
2002 en 2017 (n=377 proefpersonen). In het algemeen worden tijdens deze
infectie studies de verwachte adverse events alleen gerapporteerd op de eerste
1-2 dagen na de diarree veroorzakende E. coli infectie, en verdwijnen deze
klachten vanzelf. AEs omvatten buikpijn (~70-75% van de deelnemers), opgeblazen
gevoel (~50-55% van de deelnemers), borrelende buik (~65-70% van de
deelnemers), winderigheid (~75-80 van de deelnemers), toename in stoelgang
(~60-65% van de deelnemers), dunne ontlasting (~60-65% van de deelnemers),
misselijkheid (~55-60% van de deelnemers), en gevoel van dringende ontlasting
(~55-60% van de deelnemers). Tijdens geen van deze studies zijn serious adverse
events gerapporteerd die gerelateerd waren aan de infectie. De E. coli stam is
gevoeilig voor Ciprofloxacine, wat een veel gebruikt antibioticum is bij de
behandeling van dit soort E. coli infecties, en dat indien nodig ingezet kan
worden als rescue medicatie. In alle eerdere studies waren de ziekte episodes
die geregistreerd werden zelf-limiterend, en was er geen antibiotica
behandeling nodig.
Publiek
Kernhemseweg 2
Ede 6718 ZB
NL
Wetenschappelijk
Kernhemseweg 2
Ede 6718 ZB
NL
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
1. Mannelijk
2. Leeftijd tussen 18 en 55 jaar.
3. BMI *18.5 and *30.0 kg/m2.
4. Gezond op basis van de NIZO food research medische vragenlijst.
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
1. Acute buikgriep in de 2 maanden voor inclusie
2. Bevestigde of vermoedelijke aandoening aan het immuunsysteem inclusief humaan
immunodeficiëntievirus (HIV).
3. Ziekte van het maagdarmkanaal, de lever, gal blaas, nieren, schildklier (zelf-gerapporteerd), behalve blindedarmontsteking.
4. Aangetoonde ETEC of cholera-infectie in de laatste 3 jaar voor inclusie.
5. Reizigersdiarree tijdens reizen naar landen waar ETEC infectie endemisch is (de meeste
ontwikkelingslanden) binnen 3 jaar vóór inclusie, of geplande reizen naar endemische landen tijdens de studie.
6. Vaccinatie voor, of inname van cholera, inclusief studies bij NIZO, binnen 3 jaar voorafgaand aan de inclusie.
7. Beroep waarbij gewerkt wordt met ETEC of Vibrio cholerae, momenteel of binnen de 3 jaar voorafgaand aan inclusie.
8. Vaccinatie voor, of ingestie van ETEC of E coli hitte-labiel toxine, inclusief E. coli challenge studies bij NIZO.
9. Overmatig alcohol gebruik (>4 consumptions/day or >20 consumptions/week) of drugs gebruik, en niet bereid daarmee te stoppen tijdens de studie.
10. Allergie voor de volgende antibiotica: ciprofloxacine, trimethoprim-sulfamethoxazol, en penicilline.
11. Ontlastingfrequentie van >3 per dag of <1 per 2 dagen.
12. Het gebruik van antibiotica (tot 6 maanden voorafgaand aan inclusie), norit, laxeermiddelen, galzout medicijnen, maagzuur remmers (tot 3 maanden voorafgaand aan de inclusie).
13. Gebruik van immuunonderdrukkende geneesmiddelen (e.g. cyclosporine, azathioprine, systemische corticosteroiden, antilichamen).
14. Veganisten.
15. Mentale status die onverenigbaar is met het meedoen aan dit onderzoek.
Opzet
Deelname
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| CCMO | NL66039.028.18 |