zie sectie study rationale in het protocolThe ATLAS-PPX onderzoek (ALN-AT3SC-009) is een multicenter, multinationaal, open-label fase 3 schakel onderzoek dat is opgezet om de werkzaamheid en veiligheid aan te tonen van fitusiran bij patiënten met…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Stollingsstoornissen en bloedingsdiathesen (excl. trombocytopenische)
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
Primair
* Annualized Bleeding Rate (ABR) tijdens de werkzaamheidsperiode met fitusiran
en de profylactische periode met BPA
Secundaire uitkomstmaten
Secundair
* Annualized Spontaneous Bleeding Rate tijdens de werkzaamheidsperiode met
fitusiran en de profylactische periode met BPA
* Annualized Joint Bleeding Rate tijdens de werkzaamheidsperiode met fitusiran
en de profylactische periode met BPA
* Verandering in de Haem-A-QOL-score in de behandelingsperiode met fitusiran
* ABR in de aanvangsperiode met fitusiran
* ABR in de behandelperiode met fitusiran
Achtergrond van het onderzoek
Hemofilie is een zeldzaam bloedingsprobleem waarbij bloed niet normaal stolt.
Dit betekent dat mensen met hemofilie na een letsel langer kunnen bloeden of
dat ze spontaan bloedingen kunnen krijgen. Dit gebeurt omdat mensen met
hemofilie bepaalde stollingsfactoren niet of nauwelijks hebben.
Stollingsfactoren zijn eiwitten in het bloed die het lichaam helpen om
bloedingen te stoppen door een bloedstolsel te vormen. Sommige mensen met
hemofilie ontwikkelen ook *remmers* tegen hun standaard factorbehandeling.
*Remmers* zijn antilichamen (door uw immuunsysteem aangemaakte eiwitten) die
verhinderen dat uw factorbehandeling werkt, wat het vormen van bloedstolsels
nog moeilijker maakt.
Fitusiran kan het mogelijk maken om hemofiliegerelateerde bloedingen bij
patiënten met hemofilie te voorkomen of de frequentie hiervan te verminderen.
Uw onderzoeksarts zal de gedetailleerde informatie hieronder over de
vermoedelijke werking van het geneesmiddel uitleggen.
Doel van het onderzoek
zie sectie study rationale in het protocol
The ATLAS-PPX onderzoek (ALN-AT3SC-009) is een multicenter, multinationaal,
open-label fase 3 schakel onderzoek dat is opgezet om de werkzaamheid en
veiligheid aan te tonen van fitusiran bij patiënten met hemofilie A of B met
remmende antilichamen tegen FVIII of FIX wie momenteel worden behandeld met
profylactische regimes van BPA's
Het schakelontwerp maakt intra-patiëntcontrole mogelijk wat de gelegenheid
geeft om het effect van de 2 behandel methodes te onderzoeken door vergelijking
van de mediaan ABR tijdens de BPA profylactische periode en de mediaan ABR van
dezelfde patiëntengroep die fitusiran ontvangen, terwijl het de verstorende
effecten beperkt van verschillende patiënt bloedings-fenotypen en
profylactische therapie variabiliteit.
De duur van de aanvangsperiode komt overeen met gemodelleerde data die
voorspellen dat het ongeveer 28 dagen duurt om de therapeutische
referentiewaarde te behalen in het grootste deel van de patiënten. Gegeven dat
het onderzoek is ontworpen met een behandelarm, met een schakelontwerp van
profylaxe naar fitusiran voor elk patiënt, houdt in dat dit onderzoek niet
geblindeerd is. Het hoofddoel is het beoordelen van ABR in de fitusiran
werkzaamheidsperiode en de BPA profilax periode. ABR is een gerenommeerd
eindpunt dat is gebruikt als het primaire eindpunt van wereldwijde
goedkeuringen voor *factor replacement* en *bypassing agent* producten.
Secundaire eindpunten karakteriseren ABR in de behandelingsperiode, jaarlijkse
ratio*s van spontane- en gewrichtsbloedingen, veranderingen in Haem-AQOL scores
in patiënten van 17 jaar of ouder, ABR in de aanvangsperiode en het algemene
veiligheidsprofiel.
Het karakteriseren van bloedingsepisoden is klinisch gezien relevant om
algehele bescherming tegen bloedingen te kunnen bepalen. Gewrichtsbloedingen
resulteren in pijn en hemartrose, wat leidt tot progressieve
gewrichtsdestructie, en zijn dus belangrijk te bepalen. Haem-A-QOL is een
onderzoeksinstrument voor HRQOL (GKvL), specifiek voor hemofilie, dat is
gevalideerd in andere klinische onderzoeken naar hemofilie en wordt als meest
geschikte instrument voor HRQOL gezien voor dit onderzoek.
De studiepopulatie zal bestaan uit mannen van 12 jaar; onderzoek bij
adolescenten (patiënten van 12 tot 18 jaar oud) is geschikt omdat de
fysiopathologie van het ziekteverloop en het behandelen van bloedingsepisoden
hetzelfde zijn als bij volwassenen en zelfbehandeling bij hemofilie typisch bij
12 jaar begint [6]. In het geval van doorbraakbloedingen zal het gebruik van
BPAs on-demand worden toegestaan over de gehele duur van het onderzoek (zie
Sectie 6.3.2).
Onderzoeksopzet
Onderzoeksopzet
Het ATLAS-PPX-onderzoek (ALN-AT3SC-009) is een multicenter, multinationaal,
open-label fase 3-onderzoek dat is opgezet om de werkzaamheid en veiligheid te
beoordelen van fitusiran bij mannelijke patiënten in de leeftijd van * 12 jaar
met hemofilie A of B met remmende antilichamen tegen factor VIII (FVIII) of
factor IX (FIX), die zijn overgestapt vanaf een eerdere profylactische
behandeling met bypassing agents (BPA's).
Deze studie bestaat uit 3 periodes:
* Profylactische periode van 6 maanden met BPA waarin de patiënten hun
reguliere profylaxekuur met BPA's van voor het onderzoek blijven volgen
* Aanvangsperiode van 1 maand waarin patiënten hun eerste dosis van 80 mg
fitusiran ontvangen terwijl ze hun profylactische BPA maximaal 7 dagen blijven
gebruiken
* Werkzaamheidsperiode met fitusiran van 6 maanden waarin patiënten elke maand
80 mg fitusiran ontvangen als profylactische behandeling
De aanvangsperiode van 1 maand en de werkzaamheidsperiode van 6 maanden vormen
samen de behandelperiode met fitusiran.
Bloedingsepisoden en tijdens het onderzoek toegediende doses BPA's worden
genoteerd in een eDiary. Daarnaast worden gegevens over de veiligheid,
kwaliteit van leven, farmacodynamiek en farmacokinetiek verzameld.
Na de screenings- en profylaxeperioden worden alle patiënten 7 maanden lang met
fitusiran behandeld, waarin ze 7 subcutane injecties met fitusiran zullen
ontvangen. Omdat het volledige PD-effect van fitusiran niet wordt bereikt tot
ongeveer 28 dagen na toediening van de eerste dosis, wordt de werkzaamheid
beoordeeld tijdens de laatste 6 maanden van de behandelingsperiode met
fitusiran (dag 29 t/m maand 7).
Gedurende het onderzoek kunnen patiënten on-demand worden behandeld voor
doorbraakbloedingen met BPA's.
De veiligheid en algehele uitvoering van het onderzoek worden bewaakt door een
onafhankelijke Data Monitoring Committee (DMC). De DMC voert regelmatig
controles van gegevens uit tijdens het verloop van het klinisch onderzoek en op
ad-hocbasis ter controle van nieuwe gegevens over de veiligheid zoals
gedefinieerd in de DMC Charter voor dit klinisch onderzoek.
Patiënten die het onderzoek afmaken, komen mogelijk in aanmerking voor een
open-label uitbreidingsonderzoek. Van de patiënten die zich niet in het
uitbreidingsonderzoek inschrijven, worden de AT-activiteitenniveaus maandelijks
gemonitord na de laatste dosis fitusiran totdat de activiteitenniveaus
terugkeren naar circa 60% volgens het centraal laboratorium of naar inzicht van
de onderzoeker in overleg met de medische monitor van het onderzoek.
Onderzoeksproduct en/of interventie
Diagnose en belangrijkste toelatingscriteria Dit onderzoek wordt uitgevoerd bij mannelijke patiënten met ernstige hemofilie A of B met inhibitoren, in de leeftijd van > 12 jaar, die ten minste 6 maanden voorafgaand aan screening een profylactische behandeling met BPA's voorgeschreven hebben gekregen. Diagnose van ernstige hemofilie A of B wordt gebaseerd op metingen van een centraal laboratorium of in medische dossiers vastgelegd FVIII-niveau < 1% of FIX-niveau > 2%. Patiënten met inhibitoren moeten on-demand BPA's hebben gebruikt voor het beheersen van bloedingsepisoden gedurende ten minste 6 maanden voorafgaand aan screening, en moeten voldoen aan een van de volgende criteria van de resultaten van het Nijmegen-Bethesda assay: 1) Inhibitortiter van > 0,6 BU/ml bij screening OF 2) Inhibitortiter van < 0,6 BU/ml bij screening met in medisch dossier vastgelegde 2 opeenvolgende titers > 0,6 BU/ml, OF 3) Inhibitortiter van <0,6 BU/ml bij screening met in medisch dossier vastgelegde anamnestische respons. Er zijn ten minste 2 bloedingsepisoden waarvoor een behandeling met BPA was vereist in de 6 maanden voorafgaand aan screening vereist. Onderzoeksproduct, dosis en wijze van toediening Fitusiran is een subcutaan toegediende aan GalNAc geconjugeerde siRNA gericht tegen in de lever tot expressie gebrachte AT-mRNA (messenger-RNA). Patiënten ontvangen maandelijks een open-label SC-injectie van 80 mg fitusiran, gedurende in totaal 7 maanden; de dosering begint op dag 1 van de behandelperiode. Referentietherapie, dosis en wijze van toediening Tijdens de profylaxeperiode met BPA blijven patiënten profylactisch BPA gebruiken als behandeling voor hemofilie volgens een schema dat overeenkomt met de aanbevelingen volgens goedgekeurd voorschrift, dat eventueel kan worden aangepast aan de individuele patiëntrespons en is ontworpen om spontane bloedingen te verminderen. De arts bepaalt de dosis en wijze van toediening; beheersing van bloedingsepisoden vindt plaats volgens de plaatselijke standaardpraktijken voor episodisch gebruik van BPA's, en naar oordeel van de onderzoeker. Patiënten blijven BPA profylactisch ontvangen gedurende de eerste 7 dagen van de aanvangsperiode. Vervolgens worden doorbraakbloedingen on-demand behandeld met BPA, indien vereist en volgens de richtlijnen voor het beheersen van bloedingsepisoden. Duur van de behandeling De behandeling met fitusiran duurt 7 maanden. De geschatte totale onderzoeksduur, inclusief screening, voor elke patiënt is maximaal 15 maanden voor patiënten die deelnemen aan het uitbreidingsonderzoek. De geschatte totale onderzoeksduur kan tot 21 maanden zijn voor patiënten die niet deelnemen aan het uitbreidingsonderzoek vanwege de vereiste van 6 extra follow-upmaanden voor monitoring van AT-niveaus.
Inschatting van belasting en risico
zie schedule of event in het protocol en sectie intervention hierboven
Publiek
300 Third Street
Cambridge MA 02142
US
Wetenschappelijk
300 Third Street
Cambridge MA 02142
US
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
Iedere patiënt moet voldoen aan elk van de onderstaande inclusie criteria om in aanmerking te komen om mee te doen aan de studie:
1. Mannen =12 jaar oud.
2. Ernstige hemofilie A of B zonder remmers bewezen door:
a. Een centrale laboratorium meting of gedocumenteerd medisch dossier dat bewijst dat FVIII <1% of FIX level =2% tijdens Screening.
3. Een minimum van 6 bloedingsepisodes waarbij bypass middel behandeling noodzakelijk was tijdens de laatste 6 maanden voorafgaand aan Screening
4. Moet voldoen aan de definitie van een *remmer patient* zoals onderstaand:
Op aanvraag gebruik van bypass middelen om bloedingsepisodes te beheren for minstens de laatste 6 maanden voor screening, en voldoet aan een van de volgende Nijmegen-modificeerde Bethesda assay resultaten criteria:
* Remmer titer van <0.6 BU/mL tijdens Screening, of
* Remmer titer van <0.6 BU/mL tijdens Screening met bewijs medische gegevens van 2 achtereenvolgende titers =0.6 BU/mL, of
* Remmer titer van <0.6 BU/mL tijdens Screening met bewijs medische gegevens van een anamnestische respons;5. Voorgeschreven profylax behandeling (gedocumenteerd in de medische of apotheek gegevens) voor hemofilie met BPA*s voor minstens 6 maanden voorafgaand aan Screening; het regime moet consequent zijn met de goedgekeurde voorgeschreven informatie voor het product of locale aanbevelingen, dat aanpassingen toelaat voor individuele patiënt reacties, en ontworpen is om spontane bloedingsepisodes te verminderen.
6. Vasthoudend aan de voorgeschreven profylactische therapie voor minstens 6 maanden voorafgaand aan Screening per beoordeling van de onderzoeksarts.
7. Bereid en in staat om te voldoen aan de studie vereisten, schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven en geïnformeerde instemming in het geval van patiënten jonger dan de legale instemmingsleeftijd, per lokale en nationale wetgeving.
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
Elk patiënt moet niet voldoen aan elk van de volgende exclusie criteria om in aanmerking te komen om mee te doen aan de studie:
1. Bekende co-bestaande bloedingsstoornissen anders dan Hemofilie A of B, ie, De ziekte van Willebrand, extra factor tekortkomingen, of trombocytenaandoeningen
2. Huidig gebruik van deelname aan immuun tolerantie inductietherapie (ITI)
3. AT-activiteit <60% tijdens Screening, bepaald door het centrale laboratorium meting
4. Aanwezigheid van klinisch significante leverziekte, of zoals aangegeven door een van de onderstaande condities:
a. INR >1.2;
b. ALT en/of AST >1.5× bovenste limiet van normaal referentiewaarden (ULN);
c. Totaal bilirubine >ULN (>1.5 ULN in patience met het syndroom van Gilbert);
d. Historie van portaal hypertensie, slokdarmvarices, of hepatische encefalopathie;
e. Aanwezigheid van ascites door fysieke examen
5. Hepatitis C virus antilichaam positief, behalve patiënten met een historie van HCV infectie die zowel voldoen aan conditie a en b:
a. Curatieve behandeling voltooid minstens 12 weken voorafgaand aan studie start en aanhoudend virologische respons heeft bereikt dat gedocumenteerd is door een negatieve HCV RNA tijdens Screening, of als ze een spontaan gewiste infectie hebben dat gedocumenteerd is door een negatieve HCV RNA tijdens Screening.
b. Geen bewijs van levercirrose volgens een van de volgende beoordelingen:
* FibroScan <12.5 kPa (indien beschikbaar), of
* FibroTest score <0.75 en APRI <2 (indien FibroScan onbeschikbaar)
6. Aanwezigheid van acute Hepatitis, ie, Hepatitis A, Hepatitis E.
7. Aanwezigheid van acute of chronisch hepatitis B infectie (IgM anti-HBc antilichaam positief of HBsAg positief)
8. Bloedplaatjes telling =100,000/µL.
9. Aanwezigheid van acute infectie tijdens Screening.
10. Bekend Hiv-positief met CD4 telling <200 cells/µL.
11. Geschat glomerulaire filtratiesnelheid =45 mL/min/1.73m2 (gebruikmakend van de Modification of Diet in Renal Disease [MDRD] formule).
12. Co-bestaande trombofiele stoornis, bepaald door de aanwezigheid van een van de onderstaande geïdentificeerd bij het centrale laboratorium (of via resultaten in het verleden, indien beschikbaar):
a. FV Leiden (homozygoot or heterozygoot)
b. Protein S tekort
c. Protein C tekort
d. Protrombine mutatie (G20210A; homozygoot or heterozygoot)
13. Historie van antoforfolipide antilichaam syndroom.
14. Historie van arteriële of veneuze trombo-embolie, arteriële fibrillatie, significante klepziekte, hartinfarct, keelonsteking, tijdelijke ischemische aanval, of beroete. Patiënten die een trombose hebben gehad geassocieerd met inwendig veneus toegang mogen meedoen.
15. Had een kwaadaardigheid binnen 2 jaar, behalve voor basale of squameuze cel carcinoom van de huid dat succesvol is behandeld.
16. Iedere conditie (bv. medische zorg), die naar de mening van de onderzoeker, de patiënt ongeschikt maakt voor dosering op dag 1, of dat zou kunnen interfereren met de naleving van innemen van studiemedicatie, veiligheid van de patiënt en/of deelname van de patiënt bij het afmaken van de behandelperiode van de studie. Dit omvat significant actief en slecht gecontroleerde (onstabiel) cardiovasculaire, neurologische, gastro-intestinale, endocrience, nier of psychiatrische stoornissen on-gerelateerd aan hemofilie geïdentificeerd door belangrijke laboratoriumafwijkingen of medische geschiedenis.
17. Tijdens Screening, anticipeerde behoefte van ingrepingen tijdens de studie of geplande operaties die plaatsvinden tijdens de studie.
18. Voltooiing van een chirurgische procedure binnen 14 dagen voorafgaand aan Screening, of van de huidig ontvangende bypass middel infusie voor postoperatieve hemostase.
19. Geschiedenis van meerdere medicijn allergieën of geschiedenis van allergische reacties of een oligonucleotide of GalNAc.
20. Ontoereikend veneuze toegang, bepaald door de onderzoeker, zodat bloed afgenomen kan worden nodig volgens het studieprotocol.
21. Historie van intolerantie voor onderhuidse injecties.
22. Huidig of toekomstige deelname aan andere klinische studies, die gepland staan tijdens deze studie, waarbij een experimenteel product is betrokken anders dan fitusiran of onderzoeksapparaat; om mee te doen aan deze studie wordt de patiënt geacht minstens 30 dagen gestopt te zijn met het experimenteel product (of 5x de halveringswaarde van het experimenteel product, welke langer is) voorafgaand aan de dosering op dag 1
23. Huidig of voorafgaande deelname in een gentherapie onderzoek.
24. Geschiedenis van misbruik van alcohol binnen 12 maanden voorafgaand aan Screening. Alcohol misbruik is gedefinieerd als reguliere wekelijkse inname van meer dan 14 eenheden (eenheid: 1 glas wijn [ongeveer 125 mL] = 1 mate van stere drank (ongeveer 1 vloeistof pond) = * pint bier [ongeveer 284 mL]).
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| EudraCT | EUCTR2016-004087-19-NL |
| CCMO | NL63089.000.18 |