Hydrochloorthiazide en metformine cross-over studie voor het verminderen van polyurie bij ADPKD-patiënten die tolvaptan gebruiken

Autosomaal dominante polycysteuze nierziekte (ADPKD) wordt gekenmerkt door de
vorming van talloze cysten in beide nieren en nierfunctieachteruitgang wat
uiteindelijk leidt tot nierfunctievervangende therapie in 70% van alle
patiënten. Mediane leeftijd van start nierfunctievervangende therapie is 58
jaar. Ondanks de relatief lage prevalentie van 3-4:10.000 is ADPKD de meest
voorkomende erfelijke nierziekte en is deze ziekte de oorzaak voor nierfalen
10% van alle patiënten die nierfunctie vervangende behandeling ondergaan.
Onlangs is het eerste medicijn geregistreerd dat bewezen
nierfunctieachteruitgang remt in patiënten met ADPKD: de vasopressine V2
receptorantagonist tolvaptan. Tolvaptan vertraagt nierfunctieachteruitgang met
26%, waarmee nierfunctievervangende therapie met elke vier jaar gebruik één
jaar wordt uitgesteld. Ook vertraagt tolvaptan cystegroei met 49%.

Bij deze vasopressine (antidiuretisch hormoon) receptorantagonist zijn
bijwerkingen gerelateerd aan verhoogde aquaresis zoals polyurie, dorst,
nycturie en polydipsie veelvoorkomend bij het merendeel van alle patiënten.
Deze bijwerkingen zijn de meest voorkomende reden voor het discontinueren van
tolvaptan en in onze ervaring zien patiënten het vooruitzicht van polyurie, in
sommige gevallen meer dan 8 liter per dag, als de grootste drempel voor het
starten met de behandeling. Op dit moment zijn er geen aanvullende
behandelingsmogelijkheden om deze bijwerkingen te verminderen. Wanneer de
bijwerkingen te hevig zijn, zijn de enige opties het stoppen met behandelen, of
de dosis verlagen. In de TEMPO studie was de gemiddelde dosis tolvaptan 95mg,
de mediaan lag op 120mg. Hierdoor is er weinig tot geen bewijs voor de
effectiviteit van een dosis van 90mg of zelfs 60mg op een dag.

Tolvaptan veroorzaakt aquaresis door competitief antagonisme van de
vasopressine V2 receptor, hierdoor wordt de migratie van aquaporine 2 naar de
apicale celmembraan van de hoofdcellen in de distale verzamelbuis van het
nefron geïnhibeerd. Dit maakt de verzamelbuis ondoorlaatbaar voor water,
waardoor het water niet gereabsorbeerd kan worden en dus wordt uitgeplast. Het
mechanisme waarmee tolvaptan verhoogde aquaresis veroorzaakt is zeer
vergelijkbaar met de pathofysiologie van nefrogene diabetes insipidus (NDI).
Bij NDI blijft de verzamelbuis van het nefron (relatief) ondoorlaatbaar voor
water als gevolg van insensitiviteit voor vasopressine, veroorzaakt ofwel door
defecten in de vasopressine V2 receptor, ofwel door defecten later in de
cascade, waardoor AQP2 niet migreert naar de apicale celmembraan van de
hoofdcellen. Door deze overeenkomsten is het waarschijnlijk dat behandelingen
die worden toegepast om polyurie te verminderen bij NDI ook effectief kunnen
zijn als behandeling tegen polyurie bij patiënten die tolvaptan gebruiken.

Hydrochloorthiazide is een behandeling voor polyurie bij NDI die zich bewezen
heeft over de laatste 50 jaar en waarvan bekend is dat het de urineproductie
verlaagt met 30-50%. De hypothese is dat aanvullende behandeling met
hydrochloorthiazide bij ADPKD-patiënten die tolvaptan gebruiken leidt tot een
reductie van polyurie met vergelijkbare marges als behandeling met
hydrochloorthiazide bij patiënten met NDI.

Onlangs is aangetoond dat metformine zorgt voor vasopressine-onafhankelijke
activatie van watertransport in de medulla van de nier door stimulatie van
AMP-geactiveerde proteinekinase (AMPK) in ratten. Hiermee was metformine een
reële kandidaat voor behandeling van NDI. In een recente studie zijn ratten
behandeld met tolvaptan, als model van NDI. De 24-uurs urineproductie steeg
hiermee van 10mL naar 22mL. Na toevoegen van metformine normaliseerde de
urineproductie weer binnen vijf dagen. De hypothese is dat metformine ook in
mensen leidt tot verminderde polyurie als gevolg van non-vasopressine activatie
van AMPK.

Het doel is om aan te tonen dat hydrochloorthiazide en/of metformine de
aquarese kunnen verminderen in patiënten met ADPKD die behandeld worden met
tolvaptan, gemeten in 24-uurs urinevolume.

Een placebo-gecontroleerde, dubbel blinde, 'double-dummy', cross-over trial in
proefpersonen met ADPKD die behandeld worden met tolvaptan op de maximale
dosering van 120mg per dag. Behandeling bestaat uit hydrochloorthiazide,
metformine en placebo in willekeurige volgorde. De studie zal bestaan uit drie
behandelperiodes, elke periode bestaat uit twee behandelweken en een wash-out
week, behalve de laatste periode welke geen wash-out week heeft. De totale duur
van de studie is 8 weken.

Proefpersonen zullen in willekeurige volgorde worden behandeld met hydrochloorthiazide, metformine en placebo voor twee weken elk, gevolgd door een wash-out week. Hydrochloorthiazide zal worden gestart op 12,5mg een maal daags, na een week wordt dit verhoogd tot 25mg een maal daags mits het goed verdragen wordt. Metformine zal worden gestart op 500mg twee maal daags, na een week wordt dit verhoogd tot 1000mg twee maal daags mits het goed verdragen wordt.

De lasten en risico's geassocieerd met participatie zijn:

- Patiënten die poliklinisch worden behandeld met tolvaptan in het kader van
reguliere klinische zorg komen in de eerste 18 maanden meestal maandelijks naar
de polikliniek, ook moet er maandelijks een venapunctie worden verricht.
Meedoen aan deze studie behelst een minimum van 1 en een maximum van 4 extra
studievisites binnen de 8 behandelweken plus de variabele screeningsperiode (5
studievisites versus 1 - 4 reguliere visites). Een venapunctie wordt maximaal 5
keer extra verricht (8 keer versus 3 a 4 keer in het kader van klinische zorg.
-4 maal GFR meting volgens de iohexol plasmaklaringstechniek,
-8 maal 24-uurs urine verzameling
-patiënten worden blootgesteld aan behandeling met hydrochloorthiazide en
metformine (nooit de combinatie), terwijl ze al tolvaptan gebruiken

Potentiële voordelen van participatie:
Het mogelijke voordeel van de studie is het verminderen van aquaretische
bijwerkingen van tolvaptan. Mogelijk leidend tot minder polyurie, nycturie,
dorst en polydipsie. Door verminderde polyurie verdragen patiënten mogelijk
hogere, effectievere doseringen tolvapten, hetgeen uiteindelijk zou kunnen
leiden tot uitstel van nierfunctievervangende therapie.