DAPAMAAST: een dubbelblinde, gerandomiseerde, fase IV, mechanistische, placebo-gecontroleerde, cross-over studie met een enkel centrum, om het effect te onderzoeken van 5 weken Dapagliflozine behandeling op de insuline gevoeligheid in de skeletspier bij patiënten met type 2 diabetes mellitus.

Jaarlijks sterven er ongeveer 4.9 miljoen mensen aan de gevolgen van type 2
diabetes mellitus wereldwijd. Type 2 diabetes mellitus ontstaat door een
gecombineerde ontregeling van insuline gevoeligheid en het disfunctioneren van
bèta cellen. De organen die het meeste bijdragen aan verminderde insuline
resistentie in het hele lichaam zijn de lever, skeletspieren en het vetweefsel.
De mate van insuline resistentie in de skeletspier wordt doorgaans gemeten met
de euglycemische hyperinsulinemische clamp (EHC), uitgedrukt als glucose
disposal rate (GDR).

Meerdere studies hebben een associatie gevonden tussen een verminderde
mitochondriële functie en insuline resistentie. Het is echter niet duidelijk of
een verminderde mitochondriële functie de oorzaak of het gevolg is van insuline
resistentie. Een mogelijke causale relatie tussen insuline resistentie van de
skeletspier en mitochondriële functie is het vermogen van de mitochondria om
overtollig actetyl-CoA te exporteren als acetylcarnitine, via carnitine
acetyltransferase (CRAT). Er is een sterke relatie gevonden tussen niveaus van
acetylcarnitine in de skeletspier en insuline gevoeligheid, in mensen met
verschillende niveaus van insuline resistentie. Dit geeft mogelijk aan dat
verminder aanmaak van acetylcarnitine insuline resistentie in de skeletspier
kan veroorzaken.

Type 2 diabetes mellitus en insuline resistentie laten daarnaast een associatie
zien met metabole inflexibiliteit. Metabole inflexibiliteit kan veroorzaakt
worden door een overschot aan nutriënten, wat zorgt voor substraat competitie
op het niveau van de mitochondria.

Dapagliflozine (SGLT 2 inhibitor) is een voorgeschreven medicijn voor de
behandeling van type 2 diabetes mellitus, dat zorgt voor een directe, insuline
onafhankelijke, uitscheiding van glucose via de nieren, wat zorgt voor verlies
van energie. Drie studies die Dapagliflozine gebruikten in type 2 diabetes
mellitus patiënten toonden aan dat de insuline gevoeligheid (uitgedrukt als
GDR) met 16-24% toenam. Een verhoogde glucagon/insuline ratio geeft een
verklaring voor de toegenomen hepatische glucose productie, maar indirecte
mechanismes die de verbeterde insuline gevoeligheid van de skeletspier
verklaren zijn onbekend.

Het doel van deze studie is om potentiële mechanismen te onderzoeken die de
verbeterde insuline gevoeligheid van de skeletspier kunnen verklaren na gebruik
van dapagliflozine

Dit onderzoek is een gerandomiseerde, dubbel geblindeerde, cross-over, placebo
gecontroleerde, single-centre fase 4 studie

Deze studie heeft een cross-over design met twee periodes: Periode 1: Patiënten gebruiken dapagliflozine 10 mg of placebo voor een maximum van 40 dagen, op basis van randomisatie Periode 2: Patiënten die 10 mg dapagliflozine hebben gekregen tijdens de eerste periode krijgen placebo tijdens de 2e periode, Patiënten die 10 placebo hebben gekregen tijdens de eerste periode krijgen 10 mg dapagliflozine tijdens de 2e periode, De 2e periode duurt ook een maximum van 40 dagen.

Het gebruik van de studiemedicatie, dapagliflozine kan bijwerkingen met zich
meebrengen, deze zijn terug te vinden in de IB.

De studie heeft een maximale looptijd van 134 dagen. Tijdens deze periode zal
de patiënt langskomen voor 9 visites, de lasten en risico's van de specifieke
testen staan hieronder aangegeven:

Spierbiopt (2 keer): de patiënten kunnen een doffe pijn voelen tijdens afname
van biopt, ondanks verdoving. Daarnaast houden ze een klein litteken over van
waar de biopt is afgenomen. Ze mogen ook geen zware inspanningen doen of het
verband weghalen 24 uur na ingreep. In ernstige gevallen kan het nodig zijn om
paracetamol te slikken bij pijn.
DEXA (2 keer): blootstelling aan een zeer lage stralingsdosis (0.001 mSv).
MRS (MRI) (6 keer): de patient gaat 6 keer de MRI scanner in, waarin 8 MRS
scans worden gemaakt. op de MRS kan een onverwachte medische vondst worden
gedaan, waarvan de patiënt en de behandelend arts op de hoogte worden gebracht.
VO2 max en knie-extensie test (6 keer in totaal): dit kan spierpijn en ongemak
veroorzaken.
Euglycemische hyperinsulinemische clamp (2 keer): in extreme gevallen kunnen
symptomen van hypoglykemie optreden. Daarnaast kan het plaatsen van de veneuze
katheters pijn, een blauwe plek en ongemak opleveren.
Venapunctie (3 keer): dit kan kortstondig pijn doen of irritatie of blauwe
plekken opleveren. In zeer uitzonderlijke situaties kan er zenuwschade optreden
door de bloedafname.
Overnachting in respiratiekamers (2 keer): de patiënten zullen 36 uur per keer
in de respiratiekamers verblijven, waar ze toegang hebben tot een toilet, bed,
computer en TV.

In totaal zal er ongeveer 625 mL bloed worden afgenomen tijdens de hele studie.

De voordelen van deze studie voor de patiënt is dat het mogelijk is dat het
gebruik van dapagliflozine de bloed glucose spiegel kan verlagen. Het kan
gebruik van dapagliflozine kan zorgen voor een afname van lichaamsgewicht,
HbA1c en een toename in insuline gevoeligheid. Daarnaast krijgen de patiënten
een vergoeding voor deelname aan de studie. De vergoeding voor deelname aan
alle testen is 1000 euro. Mochten de patiënten er gebruik van maken dan kunnen
ze daarnaast een vergoeding krijgen voor parkeerkosten, reiskosten en
hotelovernachtingen (hotelovernachting optioneel voor tijdens visite 4 en 7)