Een dubbelgemaskeerd, placebogecontroleerd onderzoek met open-label periode ter beoordeling van de werkzaamheid en veiligheid van MEDI-551 bij volwassen proefpersonen met neuromyelitis optica en neuromyelitis optica-spectrumstoornissen.

Neuromyelitis optica (NMO; ook devicsyndroom genoemd) is een zeldzame,
chronische, inflammatoire, demyeliniserende auto-immuunziekte van het centraal
zenuwstelsel (CZS) die wordt gekenmerkt door aanvallen van hoofdzakelijk
optische neuritis (ON) en 'longitudinally extensive transverse myelitis'
(LETM). Veel gemelde symptomen zijn unilateraal en bilateraal verlies van
gezichtsscherpte, oculaire pijn, verlies van gevoel, ernstige paraplegie,
blaas- en darminsufficiëntie, paroxysmale tonische spasmen in de romp en
ledematen, en tekenen van Lhermitte. Betrokkenheid van de hersenen en/of
hersenstam is zeldzaam maar kan voorkomen, meestal als gevolg van ernstige
myelitis in de nek, en kan leiden tot symptomen zoals misselijkheid, hardnekkig
braken, hik en acuut neurogeen respiratoir falen. Tot 90% van de patiënten met
NMO heeft recidiverende episodes van ON en myelitis in plaats van een
monofasisch beloop. Relapsen treden op bij 60% van de patiënten binnen 1 jaar
na aanvang van de ziekte en bij 90% binnen 3 jaar. Relapsen kunnen ernstig zijn
en leiden tot blindheid, verlamming en zelfs overlijden als gevolg van
neurogeen respiratoir falen. Onvolledig herstel van aanvallen komt vaak voor,
en lichamelijke beperkingen nemen toe naarmate de aanvallen ernstiger zijn en
vaker optreden. Volgens sommige schattingen is binnen 5 jaar > 50% van de
patiënten blind in één of beide ogen of heeft ambulante zorg nodig. In het
verleden was het sterftecijfer bij NMO maar liefst 30% na 5 jaar, maar recent
onderzoek duidt op 9% na 6 jaar.

Voorheen werden NMO/neuromyelitis optica spectrumstoornissen (NMOSD) beschouwd
als variant van multiple sclerose (MS), maar nu worden ze gezien als
afzonderlijke ziekte. Een typisch kenmerk van NMO is de aanwezigheid van
auto-antistoffen in het serum tegen aquaporine-4 (AQP4) (d.w.z. AQP4
immunoglobuline G [IgG] of NMO-IgG), die worden aangetroffen bij 60% tot 90%
van de patiënten met NMO/NMOSD. Aquaporine-4 is het meest voorkomende
waterkanaal dat overal in het CZS op het plasmamembraan van astrocyten tot
uitdrukking komt. AQP4-IgG zou pathogeen zijn omdat het verlies van astrocyten
veroorzaakt door activatie van componenten van het lytische complementsysteem,
antistofafhankelijke cellulaire fagocytose (ADCP) en antistofafhankelijke
cellulaire cytotoxiciteit (ADCC) en/of door ongunstige beïnvloeding van de
fysiologie van astrocyten door expressie van belangrijke waterkanaaleiwitten te
verminderen. AQP4-IgG wordt aangemaakt door CD19-positieve (CD19+) B-cel
plasmablasten, en de aanwezigheid van deze plasmablasten correleert met
ziekteactiviteit bij NMO. Het is aangetoond dat subpopulaties van CD19+ en
CD20-negatieve (CD20-) B-cellen die morfologische en fenotypische eigenschappen
van plasmablasten vertonen, selectief verhoogd zijn in perifeer bloed van
NMO-patiënten en dat antistoffen tegen AQP4 in deze cellen worden aangemaakt.
Gebleken is dat deze subpopulaties van B-cellen zich uitbreiden in de 2 weken
voorafgaand aan en tijdens NMO-aanvallen.

MEDI-551 is een gehumaniseerd, voor affiniteit geoptimaliseerd, IgG1* mAb
zonder fucose (afucosylated) dat hecht aan het B-celspecifieke
oppervlakteantigeen CD19 resulterend in de depletie van B-cellen. Het is
momenteel in klinische ontwikkeling voor ziekten zoals B-celmaligniteiten en
recidiverende vormen van MS, waarbij is gebleken of kan blijken dat
B-celdepletie een therapeutisch effect heeft.

Primair:
De werkzaamheid van MEDI-551 vergelijken met placebo voor wat betreft reductie
van het risico op een NMO/NMOSD-aanval bij proefpersonen met NMO/NMOSD.

Secundaire doelstellingen:
1. De werkzaamheid van MEDI-551 vergelijken met placebo voor wat betreft
reductie van EDSS-verergering bij proefpersonen met NMO/NMOSD.
2. De werkzaamheid van MEDI-551 vergelijken met placebo voor wat betreft de
verandering ten opzichte van de uitgangswaarde in de score voor laag-contrast
gezichtsscherpte bij proefpersonen met NMO/NMOSD.
3. De werkzaamheid van MEDI-551 vergelijken met placebo voor wat betreft
reductie van het cumulatieve aantal actieve MRI-laesies (nieuwe met gadolinium
aangekleurde [Gd-] of nieuwe/vergrote T2-laesies).
4. De werkzaamheid van MEDI-551 vergelijken met placebo voor wat betreft
reductie van NMO/NMOSD-gerelateerde ziekenhuisopnamen bij proefpersonen met
NMO/NMOSD.
5. De werkzaamheid van MEDI-551 op de lange termijn karakteriseren door middel
van jaarlijks percentage aanvallen.
6. De veiligheid en verdraagbaarheid evalueren van een enkelvoudige kuur
MEDI-551 bij proefpersonen met NMO/NMOSD in de gerandomiseerde gecontroleerde
periode (RCP) en herhaalde doses MEDI-551 in de open-label periode (OLP).
7. Het farmacokinetische profiel (PK-profiel) en de immunogeniciteit
karakteriseren van MEDI-551 bij proefpersonen met NMO/NMOSD.

Verkennende doelstellingen:
1. Het effect van MEDI-551 vergelijken met placebo voor wat betreft
gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven (HRQoL) gemeten aan de hand van de
4-weekse Short Form-36 (SF-36) Health Survey (scores voor de fysieke component
[PCS] en de mentale component [MCS]) bij NMO/NMOSD-proefpersonen.
2. Het effect van MEDI-551 vergelijken met placebo voor wat betreft pijn
gemeten aan de hand van de numeric rating scale (NRS) voor pijn.
3. Het farmacodynamische profiel (PK-profiel) (kenmerken van B-cellen en
plasmacellen) karakteriseren van MEDI-551 bij proefpersonen met NMO/NMOSD.
4. Het effect van MEDI-551 vergelijken met placebo voor wat betreft
antistoftiter tegen aquaporine-4 (AQP4-IgG).
5. Het effect van MEDI-551 vergelijken met placebo voor wat betreft oplosbare
biomarkers (bijv. cytokinen, chemokinen en immunoglobulinen) en genomische
(ribonucleïnezuur [RNA; microRNA]) biomarkers en andere relevante cellen (bijv.
T-cellen, astrocyten) bij NMO/NMOSD-proefpersonen.

ONDERZOEKSOPZET
Dit is een multicenter, multinationaal, gerandomiseerd, dubbelgemaskeerd,
placebogecontroleerd onderzoek met een open-label verlenging.
Inclusie van proefpersonen in het onderzoek stopt wanneer in totaal 67 door een
toetsingscommissie (Adjudication Committee, AC) vastgestelde NMOSD-aanvallen
zijn opgetreden of wanneer 252 proefpersonen zijn gerandomiseerd.

Proefpersonene krijgen Intraveneuze toediening van MEDI-551 (300 mg op dag 1 en
300 mg op dag 15) of placebo gedurende een periode van 197 dagen (RCP).
De proefpersonen die de gehele RCP doorlopen zonder NMO/NMOSD-aanval krijgen de
mogelijkheid om te worden opgenomen in een OLP, en starten of vervolgen
behandeling met MEDI-551. De proefpersonen die een door de AC vastgestelde
NMO/NMOSD-aanval hebben tijdens de RCP krijgen de mogelijkheid om te worden
opgenomen in de OLP na rescuemedicatie. De proefpersonen met een
NMO/NMOSD-aanval die niet is vastgesteld door de AC gaan door in de RCP tot dag
197 (of tot een nieuwe aanval optreedt die wel door de AC is vastgesteld)

De OLP loopt minimaal 1 jaar en maximaal 3 jaar vanaf het moment dat de laatste
proefpersoon in de OLP wordt opgenomen, of tot goedkeuring door
toezichthoudende organen van MEDI-551 als behandeling voor NMO in het
deelnemende land, of tot de sponsor de ontwikkeling van MEDI 551 voor deze
indicatie stopzet, wat het eerste plaatsvindt.

Wanneer de proefpersonen stoppen met deelname aan de studie starten ze met de
periode van veiligheidsopvolging (Safety Follow-up Period, SFP) tenzij de
toestemming is ingetrokken

Alle proefpersonen blijven in de SFP gedurende 12 maanden vanaf de laatste
dosis ter evaluatie van de veiligheid op de lange termijn van het
onderzoeksproduct.

Er worden 252 proefpersonen gerandomiseerd voor het onderzoek in een verhouding
van 3:1 voor intraveneuze toediening van MEDI-551 of placebo.
Op dag 1 wordt gestart met een kuur van orale corticosteroïden (prednison 20
mg/dag of equivalent oraal glucocorticoïd) en deze kuur gaat door tot dag 14.
Het afbouwen van de orale corticosteroïden vindt plaats van dag 15 tot dag 21.
Op dag 21 moet het afbouwen klaar zijn.
De voorgenomen duur van de RCP voor elke proefpersoon is 197 dagen. Alle
proefpersonen die de gehele RCP doorlopen zonder NMO/NMOSD-aanval krijgen de
mogelijkheid geboden om te worden opgenomen in de OLP. De proefpersonen die
zich in de RCP bevinden wanneer in totaal 67 door de AC vastgestelde
NMOSD-aanvallen hebben plaatsgevonden, stoppen binnen 14 dagen met de RCP en
krijgen de mogelijkheid geboden om te worden opgenomen in de OLP.

Wanneer een mogelijk nieuw of verslechterd symptoom als gevolg van NMO/NMOSD
optreedt, moeten de proefpersonen de locatie inlichten. Als een
beoordelingsbezoek nodig wordt geacht, moet dit zo snel mogelijk maar zeker
binnen 72 uur nadat de proefpersoon het symptoom bij de locatie heeft gemeld,
worden ingepland. Tijdens het beoordelingsbezoek worden de proefpersonen eerst
geëvalueerd om vast te stellen of de symptomen verband houden met NMO/NMOSD;
indien er een verband is, worden de proefpersonen verder geëvalueerd om vast te
stellen of de symptomen voldoen aan ten minste EEN van de in het protocol
gedefinieerde criteria voor een NMO/NMOSD-aanval. Als het nieuwe of
verslechterde symptoom niet voldoet aan ten minste één van de in het protocol
gedefinieerde criteria voor een NMO/NMOSD-aanval, gaat de proefpersoon door in
de RCP.

De proefpersonen met een gediagnosticeerde NMO/NMOSD-aanval die niet is
vastgesteld door de AC krijgen de mogelijkheid geboden om door te gaan in de
RCP tot dag 197. De proefpersonen met een gediagnosticeerde NMO/NMOSD-aanval
die wel is vastgesteld door de AC krijgen de mogelijkheid geboden om te worden
opgenomen in de OLP.

Inclusie van proefpersonen in het onderzoek stopt wanneer in totaal 67 door een
toetsingscommissie (Adjudication Committee, AC) vastgestelde NMOSD-aanvallen
zijn opgetreden of wanneer 252 proefpersonen zijn gerandomiseerd, wat het
eerste plaatsvindt.

Open-label periode (OLP)
De proefpersonen krijgen de mogelijkheid geboden om te worden opgenomen in de
OLP als ze 1) de 197 dagen van de RCP doorlopen, of 2) een door de AC
vastgestelde NMO/NMOSD-aanval hebben gedurende de RCP, of 3) zich in de RCP
bevinden op het moment dat 67 door de AC vastgestelde aanvallen hebben
plaatsgevonden.

De eerste dag van de OLP is dag 1 (OLP dag 1). Zodra de proefpersonen beginnen
in de OLP, krijgen ze MEDI-551. Gedurende de OLP worden de proefpersonen
gecontroleerd tijdens ingeplande onderzoeksbezoeken en blijven ze de
behandeling met MEDI-551 volgen. De OLP loopt minimaal 1 jaar en maximaal 3
jaar (vanaf het moment dat de laatste proefpersoon wordt opgenomen), of tot
goedkeuring door toezichthoudende organen van MEDI-551 in het deelnemende land,
of tot de sponsor de ontwikkeling van MEDI 551 voor deze indicatie stopzet, wat
het eerste plaatsvindt. De proefpersonen kunnen er op elk willekeurig moment
voor kiezen om zich uit de OLP terug te trekken, ongeacht de reden, ook als ze
andere behandelalternatieven willen proberen. Op dat moment starten ze met de
SFP, tenzij de toestemming is ingetrokken.
De proefpersonen worden op dezelfde manier als in de RCP gevolgd met betrekking
tot NMO/NMOSD-aanvallen en voorvallen worden centraal getoetst.

Gerandomiseerde gecontroleerde periode • Behandelarm 1: 300 mg IV MEDI-551 op dag 1 en dag 15 • Behandelarm 2: IV placebo op dag 1 en dag 15 Daarnaast worden alle proefpersonen die in de RCP van start gaan 2 weken lang (dag 1 t/m dag 14) behandeld met orale corticosteroïden (prednison 20 mg/dag of equivalent oraal glucocorticoïd). Het afbouwschema vindt plaats van dag 15 tot dag 21. Open-label periode De proefpersonen die zijn ingedeeld bij behandelarm 1 tijdens de RCP krijgen: • 300 mg IV MEDI-551 op OLP dag 1, gemaskeerd IV placebo op OLP dag 15, dan 300 mg IV MEDI-551 elke 26 weken (Q26W) daarna De proefpersonen die zijn ingedeeld bij behandelarm 2 tijdens de RCP krijgen: • 300 mg IV MEDI-551 op OLP dag 1, gemaskeerd 300 mg IV MEDI-551 op OLP dag 15, dan 300 mg IV MEDI-551 Q26W daarna De dosering van proefpersonen die van start gaan in de OLP na een getoetste NMO/NMOSD-aanval, en na het optreden van de 67e getoetste NMO/NMOSD-aanval, volgen het doseringsregime voor de OLP. Voor zowel de RCP als de OLP geldt dat het onderzoeksproduct wordt toegediend als een 90 minuten durende intraveneuze infusie via een infuuspomp. Alle proefpersonen krijgen premedicatie op dag 1 en dag 15 (OLP dag 1 en OLP dag 15) en tijdens daaropvolgende doseringsbezoeken met intraveneus methylprednisolon (100 mg of equivalent glucocorticoïd), oraal (PO) difenhydramine (25 50 mg of equivalent antihistamine) en PO paracetamol (acetaminofen; 500-650 mg) profylactisch ter preventie van infusiereacties.

Common Side Effects:
The most common side effects seen in human studies of MEDI-551 were fatigue
(feeling tired), pain in the arms or legs, joint pain, nausea, and cough. Less
common side effects were heartburn and indigestion, vomiting, herpes simplex,
skin ulcer, infected skin ulcer, upper respiratory infection, including the
common cold, night sweats, flushing, fever, pink eye, joint swelling, fungal
infection, rash, and abnormal liver tests.

For patients enrolled in this NMO/NMOSD study across all sites, the most
frequent infections were opportunistic infections (approximately 10%),
infections of the urinary tract (approximately 8%), and infections of the upper
respiratory tract (about 5%).

Side effects seen predominantly in cancer studies with MEDI-551 were low blood
neutrophil counts and low platelet counts. A neutrophil is a type of white
blood cell that is part of the immune system and the first cell to activate at
the site of an infection. Platelets are cells that circulate in the blood and
recognize damage to blood vessels; they are important for stopping bleeding.
These adverse events were also seen (less frequently) in subjects in the
non-cancer studies who were given MEDI-551, including this blinded study

Other possible risks of MEDI-551:

Infection
Because MEDI-551 decreases the numbers of B cells in the blood and B cells are
important to the body*s defenses against infection, receiving MEDI-551 could
increase your risk for infection. Infections reported in clinical studies
thought to be due to MEDI-551 include oral herpes, pneumonia, and a blood
infection. You will not be allowed to enroll in the study if you have had a
recent or current infection, had hepatitis B or C, or if you have been exposed
to TB.

Infusion-Related Reaction
There is a possibility that the subject could have an infusion reaction within
several minutes to several hours after being given study drug by intravenous
(IV) infusion. Infusion reactions are a risk for MEDI-551, but they can also
occur with administration of placebo by IV infusion. Symptoms of an infusion
reaction include fever, chills or shaking chills, shortness of breath, increase
or decrease in blood pressure, dizziness, vomiting, and headache. Infusion
reactions seen to date in human studies were generally mild to moderate
reactions and occurred the first time the study drug was given; the reactions
resolved within a few hours. The subject will be given intravenous and oral
medications before the study drug is given to help reduce the possibility of an
infusion reaction.

The study drug and premedication methylprednisolone will be given intravenously
this may cause the following problems:
- irritation of the vein;
- damage of the vein
- damage to the skin or tissue around the injection site
- increase or decrease in electrolyte levels, causing health problems
- a blood clot or an air bubble
Some of these problems could be very serious.
Over time, getting a lot of injections can cause a vein to become hard or scar,
which can make it difficult to put a needle into the vein to give a shot or
take blood.

Allergic reaction
There is also a possibility that the subject could have a serious allergic
reaction to MEDI-551. Symptoms may include a drop in blood pressure, difficulty
breathing, severe hives, and sometimes even death. The subject will be
monitored very closely for at least 2 hours after receive of the study drug and
medications will be immediately available to treat any allergic reactions. Less
serious allergic reactions could occur within hours to days after receiving the
study drug, including skin rash with or without itching and swelling.

Progressive Multifocal Leukoencephalopathy
Drugs that are similar to MEDI-551, such as rituximab, were reported, though
rarely, to cause progressive multifocal leukoencephalopathy (PML), a rare
disease of the brain caused by a reactivation of a virus that can be fatal.
There is no current cure for this condition. It is not known if MEDI-551 can
cause PML; to date, there have been no confirmed cases of PML with MEDI-551.
One patient in this study died due to complications resulting from the
development of new brain lesions that were suspected to be, but not confirmed,
as PML. Results from procedures typically used to diagnose PML, brain MRI and
cerebrospinal fluid (CSF) testing for the JC virus, did not provide sufficient
information to reach a clear diagnosis. Possible alternative diagnoses were
acute disseminated brain inflammation and an atypical NMO attack.

Reactivation of Viral Hepatitis
Drugs that are similar to MEDI-551, such as rituximab, could cause a
reappearance of the hepatitis virus in people who have had hepatitis in the
past or are carrying the hepatitis virus. This may cause serious liver
problems, including liver failure and death. It is not known if MEDI-551 can
cause reactivation of viral hepatitis. Subjects will be screened for hepatitis
B and C during the screening period and subjects will not be allowed to enroll
in the study if they have had hepatitis B or C.

The patient may experience discomfort and hindrance from the study procedures,
which are usually of a temporary nature.

Mogelijke Benefit:
Neuromyelitis optica/NMOSD is een zeldzame, chronische, recidiverende
aandoening met invaliderende gevolgen. Er zijn momenteel geen medische
producten goedgekeurd voor de preventie van NMO/NMOSD-relapsen of de
behandeling van acute relapsen. Op dit moment wordt gebruik gemaakt van
off-label geneesmiddelen voor de preventie en behandeling van
NMO/NMOSD-relapsen op grond van laagwaardig bewijsmateriaal en onaangetoonde
werkzaamheid. Er is een grote onvervulde medische vraag naar effectievere
behandelwijzen voor deze patiëntenpopulatie. Bovendien zijn er tot op heden
geen gerandomiseerde gecontroleerde klinische onderzoeken uitgevoerd bij deze
patiëntenpopulatie.