Een open-label, gerandomiseerd, multicenter onderzoek met parallelle groepen en twee armen ter bepaling van de veiligheid, algehele verdraagbaarheid en antivirale activiteit van brincidofovir versus standaardzorg voor de behandeling van adenovirus-infecties bij pediatrische hoog-risico ontvangers van allogene hematopoïetische celtransplantatie

Bij immunocompetente personen zijn adenovirus (AdV) -infecties en resulterende
ziekten over het algemeen mild, meestal zelfbeperkt en verdwijnen ze zonder
gevolgen. Patiënten die een allogene hematopoëtische celtransplantatie (HCT)
hebben ondergaan, hebben echter een bijzonder hoog risico op de ontwikkeling
van AdV-ziekte en in deze vatbare populatie is de ontwikkeling van een
AdV-infectie geassocieerd met viremie veel prevalenter en snel dodelijk zonder
behandeling. Kinderen lopen een groter risico op infecties en manifestaties
kunnen ernstig zijn bij pediatrische patiënten. Vaak voorkomende
ziekteverschijnselen van AdV-infectie bij immuungecompromiteerde patiënten zijn
ernstig en omvatten hemorragische cystitis, pneumonie en bronchiolitis
obliterans, leverfalen, ernstige gastro-intestinale (GI) ziekte en
nierbeschadiging, zoals nefritis en obstructieve nefropathie.
De incidentie van AdV-infectie en het risico op ernstige ziekten is over het
algemeen hoger bij kinderen, evenals bij ontvangers van transplantaten met
T-cellen en patiënten met acute graft-versus-hostziekte (GVHD); het risico is
ook hoog onder ontvangers van niet-gerelateerde of humane leukocyten
antigeen-mismatched transplantaties als gevolg van diepgaande en aanhoudende
immunodeficiëntie. Eerdere detectie van AdV-viremie na HCT en hogere virale
belastingen is ook gecorreleerd met een verhoogd risico op fatale afloop.
Ernstige en aanhoudende lymfopenie wordt ook geassocieerd met een verhoogde
incidentie van AdV-infectie, evenals de progressie naar uitgezaaide en vaak
fatale AdV-ziekte. Het sterftecijfer voor patiënten die HCT ondergaan benadert
26% voor alle symptomatische patiënten en kan 50% tot 80% bereiken bij
pediatrische patiënten met gedissimeerde AdV-ziekte.
Geen enkel product heeft wettelijke goedkeuring gekregen voor de behandeling of
preventie van AdV-infectie of ziekte in de transplantatiesetting. Van
Intraveneus (IV) cidofovir (CDV) is aangetoond dat het antivirale activiteit
heeft tegen AdV in vitro en bij pediatrische en volwassen patiënten met
AdV-infectie en ziekte. IV CDV wordt echter geassocieerd met dosisbeperkende
nefrotoxiciteit die kan leiden tot nierfalen of overlijden bij een enkele
toediening. Dit is met name zorgwekkend voor HCT-ontvangers met een verhoogd
risico op acuut nierletsel gedurende de eerste 100 dagen na transplantatie, met
verdubbeling van serumcreatinine gemeld bij 15% tot 73% van de HCT-ontvangers
en nierfalen waarvoor dialyse nodig was tot 8,5 % van de HCT-ontvangers. CDV
wordt vaak gegeven in verminderde doses in een poging om het risico op
toxiciteit te verminderen, met als onbedoeld gevolg het selecteren op virale
resistentie.
Er is nog steeds een grote onvervulde medische behoefte aan een veilige en
doeltreffende behandeling van AdV-infectie in de
post-transplantatiepatiëntenpopulatie bij wie de gedissemineerde AdV-ziekte
snel fataal kan zijn.

Het primaire doel van deze studie is om de veiligheid, algehele tolerantie en
virologische respons van BCV versus SoC (d.w.z. door een onderzoeker toegewezen
therapie) voor de behandeling van AdV-infectie bij allogene HCT-ontvangers met
hoog risico te vergelijken. Een virologische responsgestuurde benadering van de
duur van de behandeling zal worden geëvalueerd, waarbij patiënten die zijn
gerandomiseerd naar BCV-therapie worden behandeld totdat AdV-viremie is
bevestigd als niet-detecteerbaar of tot een maximum van 16 weken therapie,
afhankelijk van wat zich het eerst voordoet. Het primaire eindpunt voor
werkzaamheid is de AAUC voor AdV-viremie (log10 kopieën / ml) van randomisatie
tot en met week 16 na randomisatie.

Dit is een gerandomiseerde, open-label, multi-center studie van de veiligheid,
algehele tolerantie en antivirale activiteit van BCV, in vergelijking met SoC
(dwz een door de onderzoeker toegewezen therapie) bij kinderen met een hoog
risico (dwz T-cel uitgeput) allogene (dat wil zeggen, niet-autologe) HCT.
Pediatrische patiënten met AdV dat in de voorgaande 21 dagen in het plasma is
gedetecteerd en die voor de eerste keer sinds de kwalificerende transplantatie
kunnen worden gescreend op deelname aan de studie.
Ongeveer 141 proefpersonen die aan alle van toepassing zijnde
toetredingscriteria voldoen, worden gerandomiseerd in een 2: 1-verhouding om
BCV of SoC te ontvangen. De dag van randomisatie wordt gedefinieerd als dag 1.
Patiënten die zijn gerandomiseerd om BCV te ontvangen, zullen worden behandeld
totdat wordt bevestigd dat AdV-DNA niet-detecteerbaar is in plasma, of tot week
16 na randomisatie, wat het eerst voorkomt. Tijdens randomisatie zullen de
patiënten worden gestratificeerd op basis van de volgende variabelen: laatste
AdV-viremie (* 10.000 kopieën / ml vs. <10.000 kopieën / ml) meting beschikbaar
bij het centrale virologische laboratorium voorafgaand aan randomisatie, tijd
van transplantatie naar randomisatie (*28 dagen versus <28 dagen) en
T-cel-uitputtingsmethode (ontvangst van alemtuzumab of ex vivo depletie versus
ontvangst van ATG). Proefpersonen die in de SoC-arm worden gerandomiseerd,
worden behandeld volgens lokale of institutionele richtlijnen voor de
behandeling van AdV-infecties.
Alle patiënten, ongeacht de behandelingstoekenning, zullen in het onderzoek
gedurende in totaal 36 weken na randomisatie gevolgd worden. Patiënten zullen
wekelijks worden beoordeeld tot week 16, met aanvullende beoordelingen
uitgevoerd in weken 24 en 36 na randomisatie. De gegevens die worden verzameld
in week 16 zullen de primaire gegevensverzameling omvatten voor het onderzoek;
daarom wordt de primaire database vergrendeld en geanalyseerd na het vastleggen
van gegevens voor alle patiënten tot en met week 16

Patiënten die aan alle geschiktheidscriteria voldoen, worden gerandomiseerd in een 2: 1-verhouding naar BCV of Standard of Care (SoC) volgens de randomisatiecode via een geautomatiseerd interactief stem- of webresponsysteem (IV / WRS) > Arm 1: BCV tot AdV-viremie niet-detecteerbaar is, tot een maximum van 16 weken. BCV-suspensie wordt gedoseerd met 2 mg / kg, tot een maximum van 100 mg, twee maal per week, of, voor patiënten die gelijktijdig cyclosporine innemen, met 1,4 mg / kg, tot een maximum van 70 mg. Details van het doseeralgoritme staan in protocol paragraaf 8.3. > Arm 2: Lokale of institutionele SoC. In deze studie zal BCV worden gedoseerd met behulp van een responsgestuurde benadering van de duur van de behandeling op basis van zowel de virale respons als de verschijnen van BCV-gerelateerde toxiciteit. BCV-therapie zal worden voortgezet totdat het virus uit het plasma is verdwenen, tenzij wordt voldaan aan de criteria voor het stoppen van de toxiciteit. Onderzoekers zullen specifiek worden opgeleid in de behandeling van BCV-toxiciteit. Bij afwezigheid van toxiciteit die een onderbreking van de dosis vereist, zal BCV tot en met week 16 post-randomisatie twee maal per week worden toegediend, of totdat AdV-viremie wordt bevestigd als niet-detecteerbaar (dat wil zeggen twee opeenvolgende resultaten van plasma-virale lading van "niet-detecteerbaar" zoals gerapporteerd door het aangewezen centrale virologie laboratorium ), wat het eerste voorkomt. Zodra AdV-viremie is bevestigd als niet-detecteerbaar, zal BCV worden stopgezet. Als AdV-viremie vervolgens door het aangewezen centrale virologie laboratorium wordt bevestigd op > 1000 kopieën / ml, kan de BCV-dosering opnieuw worden gestart, tenzij dit wordt uitgesloten door de BCV-toxiciteitsrichtlijnen (zie protocol bijlage 3 voor een stroomschema van het BCV-doseringsalgoritme). Patiënten die gerandomiseerd zijn naar de BCV-behandelingsarm ontvangen BCV oraal toegediend als suspensie van 10 mg / ml. Patiënten krijgen een BCV-doseringsregime op basis van hun laagste lichaamsgewicht binnen 30 dagen voorafgaand aan Dag 1 en hun gelijktijdig gebruik van cyclosporine. Initiële BCV Dosering Geconsolideerde BCV Dosering Cyclosporine: 1.4 mg/kg (tot max 70 mg) twee-wekelijks 2.8 mg/kg (tot max140 mg) één-maal per week Geen cyclosporine: 2 mg/kg (tot max 100 mg) twee-wekelijks 4 mg/kg (tot max 200 mg) één-maal per week Aangetoond werd dat een gelijktijdige toediening van BCV en cyclosporine de plasma-BCV-blootstelling verhoogt. Daarom ontvangen patiënten die cyclosporine nemen op dag 1 of die op enig moment cyclosporine initiëren tijdens het gebruik van BCV een aangepaste dosis BCV van 1,4 mg / kg, tot een maximum van 70 mg, BIW. Patiënten die tijdens het gebruik van BCV met cyclosporine stoppen, moeten de BCV-dosis verhogen tot 2 mg / kg, tot een maximum van 100 mg, te beginnen met de volgende geplande BCV-dosis volgend op de stopzetting van cyclosporine. Waar mogelijk moeten de BCV-doses worden gegeven met voedsel (meteen na of binnen 30 minuten na het beëindigen van een maaltijd) om de verdraagbaarheid mogelijk te verbeteren. Aan patiënten die niet in staat zijn oraal geneesmiddelen in te nemen, kan BCV worden toegediend via een neussonde, een gastrostomiesonde of een andere voedingssonde waardoor de dosis rechtstreeks in de maag van de proefpersoon of de twaalfvingerige darm kan worden toegediend, gevolgd door een spoeling. Intrajejunale toediening wordt niet geadviseerd, omdat PK en tolerantie gegevens niet beschikbaar zijn voor deze toedieningsroute. Patiënten moeten elke week op dezelfde dag (en) BCV-doses nemen. Twee-wekelijkse dosering wordt afgewisseld met tussenpozen van 3 en 4 dagen (bijvoorbeeld elke maandag en donderdag of elke dinsdag en vrijdag). Patiënten die zijn overgeschakeld naar één-wekelijkse dosering voor toxiciteitsbeheer, moeten BCV elke week op dezelfde dag nemen (bijvoorbeeld elke maandag of elke dinsdag). Patiënten die in deze studie zijn gerandomiseerd naar de SoC-arm (d.w.z. door een onderzoeker aangewezen therapie) zullen worden behandeld volgens lokale of institutionele richtlijnen. De beslissingen met betrekking tot SoC, waaronder toediening van therapie, dosis en behandelingsschema, wijziging van immunosuppressie en monitoring, vallen onder de verantwoordelijkheid van het klinische team volgens institutionele richtlijnen, lokale praktijken en toepasselijke behandelingsrichtlijnen voor het beheer van de AdV-infectie. Onderzoekers moeten rekening houden met de klinische status van de patiënten en de lokale beschikbaarheid van behandelingsopties.

De primaire klinische risico's die gepaard gaan met BCV-therapie zijn
GI-voorvallen, met name diarree en verhogingen van
aminotransferaseconcentraties in het serum. Op basis van klinische studies tot
nu toe zijn de stop- en bewakingsregels voor BCV-therapie verfijnd om
duidelijke en verplichte drempels in te stellen waarbij BCV tijdelijk moet
worden gestaaktt en wanneer BCV permanent moet worden gestaakt, ongeacht de
vermoedelijke etiologie van de diarree (zie protocol sectie 8.3.2). Verder zal
een responsgestuurde aanpak om de BCV-behandelingsduur te verkorten,
ondersteund door de vroege en snelle antivirale respons op BCV-behandeling,
worden beoordeeld om blootstelling en het risico op BCV-toxiciteit te
minimaliseren door behandeling totdat AdV-viremie is verdwenen.
Naast de bijwerkingen van BCV kunnen patiënten ook andere mogelijke ongemakken
ervaren als onderdeel van de verschillende studieprocedures.
Risico's verbonden aan het trekken van bloed omvatten pijn en / of blauwe
plekken, roodheid, infectie, zenuwbeschadiging, overmatig bloeden, stolsels of
flauwvallen zijn mogelijk.

Veilige en effectieve therapie voor de behandeling van AdV is momenteel niet
beschikbaar. De BCV-reactiegestuurde behandelstrategie, gecombineerd met
duidelijke en definitieve richtsnoeren voor toxiciteitsbeheer, gebaseerd op
klinische en cohortgegevens die tot nu toe beschikbaar zijn, zijn bedoeld om
het potentiële voordeel voor proefpersonen te maximaliseren en het risico te
verlagen.