Een placebogecontroleerde, enkelblinde, monocentrische fase 1-studie bij normaal gezonde vrijwilligersen een open-label multicentrische studie bij patiënten met primaire hyperoxalurie om de veiligheid, verdraagbaarheid, farmacokinetiek en farmacodynamiek van enkelvoudige oplopende doses van DCRPHXC Oplossing voor injectie (subcutaan gebruik) te evalueren

Dicerna pharmaceuticals Inc, het bedrijf dat deze klinische studie sponsort,
heeft Dicerna een geneesmiddel ontwikkeld dat DCR-PHXC wordt genoemd en dat
wordt voorgesteld als een behandeling voor primaire hyperoxalurie.

Primaire hyperoxalurie is een ultra-zeldzame autosomale recessieve ziekte, die
meestal wordt gediagnosticeerd tijdens de kindertijd of vroege volwassenheid,
en naar verwachting ongeveer 5000 mensen in Europa treft. Het werkelijke aantal
patiënten wordt echter hoger geacht omdat de ziekte soms verkeerd is
gediagnosticeerd.

Primaire hyperoxalurie (PH) is onderverdeeld in drie genetisch verschillende
ziektes. PH 1, 2 en 3. PH1 is de meest voorkomende vorm van de ziekte en heeft
ongeveer 80% effect op mensen met PH. PH is het resultaat van het produceren
van oxalaat door de lever, dat een zeer onoplosbare verbinding is en door de
nieren uit het lichaam wordt verwijderd. Door de overmatige hoeveelheden
oxalaat bij patiënten met PH, worstelen de nieren echter om het hoofd te bieden
en dit betekent dat oxalaat zich ophoopt in de nieren, waardoor nierstenen
ontstaan. Bovendien wordt de overmaat oxalaat elders in het lichaam afgezet en
veroorzaakt een aantal andere problemen, zoals terugkerende urineweginfecties.

Omdat er momenteel geen effectieve behandelingen beschikbaar zijn, zal de
patiënt volgens PH zich strikt houden aan de richtlijnen met betrekking tot een
hoge waterinname en het minimaliseren van hun inname van oxalaatrijke
voedingsmiddelen via de voeding. Maar zelfs met hun beste inspanningen bereiken
veel mensen hun nierfalen in het eindstadium halverwege de jaren '30. Nier- en
levertransplantaties zijn een optie, maar deze vertonen zelf een aantal
complicaties, zoals het lichaam dat het donororgaan afwijst.

Er is een onvervulde behoefte om een **behandeling voor deze zeldzame maar
levensbedreigende ziekte te vinden. DCR-PHXC wordt voorgesteld om te werken
door het gen dat het belangrijkste enzym lactaat dehydrogenase A (LDHA)
produceert tot zwijgen te brengen. Bovendien wordt DCR-PHXC verondersteld
heilzaam te zijn, omdat het zeer specifiek is voor hepatocytcellen (gevonden in
de lever). Het silencen van het gen dat LDHA produceert, betekent dat de
hoeveelheid van de enzymproductie wordt verlaagd, normaal is aangetoond dat het
LDHA-enzym de sleutel is in de productie van oxalaat, en Dicerna heeft in
diermodellen aangetoond dat het verminderen van de hoeveelheid LDHA een directe
reductie heeft van de hoeveelheid geproduceerd oxalaat. In feite toonde deze
benadering in diermodellen verlagingen van oxalaat tot normale of bijna normale
niveaus. Door oxalaat bij PH-patiënten te verminderen, kan het medicijn
vervolgens de schade aan nieren en andere organen als gevolg van
oxalaataccumulatie voorkomen.

Doelstellingen:
Primair:
• De veiligheid en tolerantie van enkelvoudige doses DCR DCR PHXC Oplossing
voor injectie (s.c. gebruik) (*DCR-PHXC*) evalueren bij NGV (Groep A) en bij
patiënten met hyperoxalurie (PH) (Groep B).
Secundair:
• De farmacokinetiek (FK) van enkelvoudige doses DCR PHXC karakteriseren bij
NGV en patiënten met PH.
• De farmacodynamische (FD) effecten van enkelvoudige doses DCR PHXC evalueren
bij NGV en patiënten met PH op biochemische markers waaronder, maar niet
beperkt tot, veranderingen in de concentraties plasmaoxalaat en -glycolaat en
urineoxalaat en -glycolaat.
Verkennend (alleen Groep A):
• Het begin en de omvang van de verandering in de urineoxalaatconcentratie
evalueren (screening, dag 1, 15, 29) bij NGV na een enkele s.c. dosis DCR PHXC
na inname van 10-20 g gelatine.
Verkennend (alleen Groep B):
• De farmacodynamische (FD) effecten van enkelvoudige doses DCR PHXC evalueren
bij patiënten met PH op veranderingen in plasmaglyoxalaat.
• Het vaststellen van een minimale effectieve dosis (MED) van DCR-PHXC bij
volwassenen.

Dit onderzoek, dat in twee delen zal worden uitgevoerd op ongeveer 7
onderzoekslocaties in de Europese Unie (EU) en de Verenigde Staten, is een
enkelvoudige, opklimmende doseringsstudie van DCR-PHXC bij normale gezonde
proefpersonen (NGP - Groep A) en patiënten met primaire
hyperoxalurie (PH - Groep B) (deze groep loopt achter ten opzichte van Groep A
met ten minste 1 dosisniveaucohort).

In beide groepen komt een Safety Review Committee (SRC, Commissie voor de
beoordeling van de veiligheid) bijeen om de informatie met betrekking tot de
veiligheid te beoordelen op vooraf gedefinieerde punten. In het geval van
eventuele DLT's (dosisbeperkende toxiciteiten), zal de commissie er ook voor
zorgen dat zowel het voortzetten van de dosering binnen elke cohort, als de
dosisescalatie naar daaropvolgende cohortenverantwoord zijn.

Groep A: Enkelvoudige, opklimmende doseringsstudie bij normale gezonde
proefpersonen Dit onderdeel
van het onderzoek bestaat uit een screeningperiode en een observatieperiode van
28 dagen na het toedienen
van DCR-PHXC of een placebo. Binnen elke doseringscohort worden 5 proefpersonen
(3 actieve, 2 met placebo)
ingeschreven.
- Dag 0: Proefpersonen die in aanmerking komen voor deelname, worden toegelaten
- Dag 1: De eerste twee proefpersonen krijgen 1 DCR*PHXC en 1 placebo
- Dag 3: Als het onderzoeksmedicijn goed wordt verdragen door de eerste twee
proefpersonen, worden
de volgende 3 proefpersonen toegelaten en krijgen zij 2 DCR-PHXC en 1 placebo.
- Dagen 8 (± 1), 15 (± 1), 22 (± 1) en dag 29/EOS (einde van studie) (± 1)): Er
wordt gemonitord
op vooraf bepaalde tijden tot en met dag 29.

Na de dosering van alle proefpersonen in elke enkelvoudige, opklimmende
dosiscohort beoordeelt de SRC de
gegevens van ten minste 3 dagen met betrekking tot de veiligheid en
verdraagzaamheid van de toegediende
doses bij alle proefpersonen in de huidige cohort voordat toestemming wordt
gegeven voor escalatie naar het
volgende dosisniveau.

Groep B: Enkelvoudige, opklimmende doseringsstudie bij patiënten met PH (deze
groep loopt achter ten opzichte van Groep A met ten minste 1 dosisniveaucohort)

Dit onderdeel van het onderzoek bestaat uit een screeningperiode en een
observatieperiode van 57 dagen na het toedienen van DCR-PHXC

Binnen elke doseringscohort worden 4 patiënten ingeschreven. Zij krijgen
allemaal een enkele dosis DCR-PHXC. Alleen onderdeel B zal worden uitgevoerd in
Nederland.

Dag 0: Proefpersonen die in aanmerking komen voor deelname, worden toegelaten
(één volwassen patiënt met PH)
- Dag 1: Eén volwassen patiënt met PH krijgt een enkele dosis DCR*PHXC.
Patiënten worden op dag 3 uit de klinische*onderzoekslocatie ontslagen nadat de
evaluaties na de dosering zijn voltooid. Patiënten mogen, als ze willen, naar
huis gaan nadat ze alle door het
protocol voorgeschreven bezoeksprocedures aan het eind van dag 0, dag 1 en dag
2 hebben voltooid. Vervolgens moeten ze de volgende ochtend terugkomen.
- Dag 8: Als het onderzoeksmedicijn goed wordt verdragen door de eerste patiënt
tot en met ten minste dag 8, worden de overblijvende patiënten ingeschreven en
krijgen ze de betreffende dosis.
- (Dagen 8 (± 1), 15 (± 1), 29 (± 1), 43 (± 1) en 57/EOS (± 3). Er wordt
gemonitord op vooraf
bepaalde tijden tot en met dag 57

Binnen elke doseringscohort worden tot 5 patiënten ingeschreven. Zij krijgen
allemaal een enkele dosis DCR*PHXC. Patiënten met PH worden ingeschreven
zodanig dat de inclusie in Groep B achterloopt ten opzichte van Groep A met ten
minste één dosisniveau. Daarnaast mag inclusie alleen plaatsvinden nadat is
aangetoond dat er een aanvaardbaar veiligheidsprofiel is op hetzelfde
dosisniveau in Groep A. In elke cohort doet ten minste één patiënt met PH1 mee.

Patiënten met PH die meedoen in Groep B, mogen meedoen aan het volgende
onderzoek. Dit is
een meervoudig doseringsonderzoek van DCR-PHXC. Ze mogen meedoen mits zij
voldoen aan
de vereiste voorwaarden voor deelname.

Groep B (PH-patiënten): tot 18 patiënten met PH1 of PH2 (uitgaande van 3 geplande cohorten: laag, gemiddeld en hoog dosis en één optioneel cohort, om de dosis van 6 mg / kg niet te overschrijden). Alle doses zullen worden toegediend in een dosisconcentratie van 170 mg / ml. De startdosering bij patiënten is 1,5 mg per kg lichaamsgewicht. Dit deel van het onderzoek heeft maximaal 4 dosisniveaus met een maximum van 6,0 mg per kg. De dosisniveaus zullen geleidelijk toenemen in elke groep van tot 5 patiënten. Progressie naar het volgende dosisniveau zal echter alleen plaatsvinden als de veiligheidsresultaten van de vorige groep goed worden verdragen door normale, gezonde vrijwilligers Zie protocol paragraaf 3.2.

Benefit / Risk Assessment
Een uitgebreide risico-batenanalyse wordt verstrekt in de IB. Kortom, er wordt
geen voordeel van verwacht deelname aan deze studie. Maatregelen om de risico's
voor gezonde proefpersonen en patiënten te minimaliseren PH is opgenomen in de
volgende studieontwerpelementen:

Klinische laboratoriummonitoring: op het moment van deelname aan het onderzoek
zijn studiedeelnemers verplicht om veiligheidslaboratoriumwaarden hebben binnen
aanvaardbare bereiken. Seriële metingen van veiligheidslab parameters (CBC,
aantal bloedplaatjes, creatinine, cytokinen, leverfunctietests) en coagulatie
parameters zijn gepland met tussentijdse beoordeling zoals gedefinieerd in het
SRC-charter.

Onderzoek in aanmerking komen: in paragraaf 3.10 wordt de selectie van
subsidiabiliteitscriteria beschreven die bedoeld zijn om vermindering van het
risico van reacties op een op oligonucleotide gebaseerde therapie.

Algehele dosering: het dosisbereik en de veelvouden die voor deze studie worden
voorgesteld, zijn gebaseerd op een redden over het veiligheidsprofiel van
dergelijke doses in niet-klinische toxiciteitsstudies. Bovendien een
schildwacht doseringsstrategie zal worden toegepast om ervoor te zorgen dat
niet meer dan één gezonde vrijwilliger is blootgesteld aan actieve drugs aan
het begin van elk nieuw dosisniveau.

Totaal bloedvolume verzameld: de volgende bloedvolumes worden verzameld tijdens
de rechtszaak:

o NHV: een totaal van ~ 120 ml
o Volwassen PH-patiënten: een totaal van ~ 129.64 ml

Er werden geen specifieke significante toxiciteiten geïdentificeerd in
niet-klinische farmacologie en toxicology studies met doses die gelijk zijn aan
en aanzienlijk hoger zijn dan die in de geplande studie.