Onderzoek naar het effect van een LPS-challenge op:1. Nociceptieve pijndrempels (primair eindpunt);2. De expressie van cell surface markers die gerelateerd zijn aan de pijn respons;3. Soluble markers gerelateerd aan pijn. Het onderzoeken van LPS-…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Neurologische aandoeningen NEG
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
Veiligheid
Farmacodynamische eindpunten (PainCart):
- Elektrische trap (pre-koude druk): pijndetectiedrempel (PDT) (mA), gebied
onder de VAS-pijncurve (AUC) (mA * mm) en post-test VAS (mm).
- Elektrische trap (post-koude druk): PDT (mA), PTT (mA), AUC (mA * mm) en
post-test VAS (mm).
- Geconditioneerde pijnmodulatie respons (verandering van elektrische trap pre-
en post-koude druk): PDT (mA), PTT (mA), AUC (mA * mm).
- Drukpijn: PDT (kPa), AUC (kPa * mm) en VAS na de test (mm).
- Koude druk: PDT (° C), AUC (° C * mm) en VAS achteraf testen (mm).
- Thermische pijn: perifere sensibilisatie op het primaire en controlegebied
(PDT) (° C)
- Short Form McGill Pain Questionnaire (SF-MPQ) scores
Secundaire uitkomstmaten
Op blood-sample gebaseerde eindpunten :
Circulatiemetingen (plasma / serum), bijv .:
Cytokinen (waaronder, maar niet beperkt tot, IL-1ß,
IL-6, IL-8, IL-10, TNF-a en IL-lra; IL-17);
LPS, CRP, LBP, PCT, sTREM-1, presepsin;
Glycosylatiepatronen van antilichamen;
Moleculaire inflammatoire markers: Bradykinine,
Kallikreine, cortisol en Prostaglandine E2.
Cellulaire metingen
CB2R-expressie;
Zout-induceerbare kinase;
Neutrofiele activatie markers.
Achtergrond van het onderzoek
Het humane endotoxemia-model wordt gebruikt om het farmacologisch effect te
onderzoeken van nieuwe geneesmiddelen die zich richten op pathways die niet
aanwezig of niet actief zijn in gezonde mensen. De relatie tussen blootstelling
aan lipopolysaccharide (LPS) en klinische symptomen, circulerende
cytokineniveaus, vasculaire activering, renale effecten en LPS-tolerantie is al
eerder onderzocht in CHDR-studies. Het LPS-model kan echter relevant zijn voor
veel meer (patho) fysiologische pathways, zoals inflammatoire pijn. Volgens de
literatuur zijn er andere onderzoeken geweest waarin de pijnperceptie na
toediening van LPS beoordeeld werd, echter bevatten deze studies slechts één of
twee soorten pijntesten. Daarom zal in deze studie een nieuw in vivo
LPS-challenge-onderzoek bij gezonde vrijwilligers worden uitgevoerd, waarbij
het effect van LPS-blootstelling op pijngerelateerde markers (functionele
beoordelingen van nociceptieve pijn met behulp van PainCart, cell surface
markers, soluble markers) en on state-of-the-art inflammatory biomarkers
(salt-inducible kinase, neutrophil activation, antibody glycosylation).
Bovendien zal de correlatie tussen in vivo LPS-responsen en ex vivo
LPS-responsen worden onderzocht. Hierbij zal de in vivo LPS-challenge samen met
PainCart worden gekwalificeerd als methodologisch hulpmiddel voor het klinisch
testen van geneesmiddelen voor onderzoek die bedoeld zijn om inflammatoire pijn
te moduleren.
Doel van het onderzoek
Onderzoek naar het effect van een LPS-challenge op:
1. Nociceptieve pijndrempels (primair eindpunt);
2. De expressie van cell surface markers die gerelateerd zijn aan de pijn
respons;
3. Soluble markers gerelateerd aan pijn.
Het onderzoeken van LPS-effecten op ultra-moderne inflammatoire biomarkers
waarvan klinische data momenteel schaars zijn, bijvoorbeeld:
1. Cellulaire zout-induceerbare kinases;
2. Neutrophil activatie markers;
3. Antilichaam glycosylatie patronen.
Onderzoek naar het effect van een ex vivo LPS-challenge op een panel van
inflammatoire markers op:
1. Het vergelijken van de inflammatoire repsonses ten opzichte van LPS, met
hitte-gedode E.coli, en levende E.coli;
2. Het onderzoeken van de relatie tussen in vivo en ex vivo LPS responses;
3. Het opbouwen van een systeem biologie model voor LPS-gedreven inflammatoire
responses.
Onderzoeksopzet
Dit is een dubbel-blind saline-gecontroleerde, enkelvoudig LPS-dosis onderzoek
bij gezonde mannelijke vrijwilligers. 2 toedieningen LPS zullen worden
onderzocht met 12 proefpersonen per cohort: 1 ng / kg in cohort 1 en,
afhankelijk van de resultaten van het eerste cohort, 0,5 of 2 ng / kg LPS het
tweede cohort. Per cohort zullen 11 van de 12 subjecten de volgende arm
aanhouden: studiedag 1: geen toediening (baseline metingen), studiedag 2
zoutoplossing-toediening, studiedag 3: LPS toediening. Per cohort zal er één
subject de volgende arm aanhouden: studiedag 1: geen toediening (baseline
metingen), studiedag 2: LPS toediening, studiedag 3 zoutoplossing-toediening.
Op deze manier blijven zowel de proefpersoon als onderzoeker geblindeerd
Inschatting van belasting en risico
Intraveneuze toediening van LPS kan leiden tot griepachtige symptomen (bijv.
rillingen, hoofdpijn, ooggevoeligheid voor licht, misselijkheid, spierpijn en
gewrichtspijn), verhoging van de temperatuur en hartslag en daling in
gemiddelde arteriële druk. De meeste symptomen zijn dosisafhankelijk en
verdwijnen binnen 2-6 uur. Zoals met elk onderzoek met toediening van een
exogene stof, kunnen zeldzame bijwerkingen niet van tevoren worden uitgesloten.
Er zijn gevallen geweest van proefpersonen met een afname van de
contractiliteit van het hart na toediening van 4 ng / kg lichaamsgewicht, maar
deze waren tijdelijk en verdwenen na 8 tot 12 uur. Het CHDR heeft uitgebreide
ervaring met zowel in vivo als ex vivo LPS-challenges. Hiernaast zal er geen
dosis van meer dan 2 ng / kg LPS toegediend worden, waardoor de kans op zulke
bijwerkingen geminimaliseerd wordt. De voorgestelde studie kan een nieuw model
waarin CHDR's in vivo LPS-challenge en PainCart gebruikt wordt valideren. Dit
model zou gebruikt kunnen worden in onderzoeken naar IMPs die inflammatoire
hyperalgesie behandelen.
Publiek
Zernikedreef 8
Leiden 2333CL
NL
Wetenschappelijk
Zernikedreef 8
Leiden 2333CL
NL
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
1. Gezonde mannelijke vrijwilligers met een leeftijd tussen de 18 en 55 jaar, inclusief. Met gezond wordt bedoeld geen actieve of chronische ziektes, dit wordt onderzocht aan de hand van het uitvragen van de medische en chirurgische geschiedenis, een volledig lichamelijk onderzoek inclusief vitale functies, 12-afleidingen ECG, hematologie, bloedchemie en urineanalyse;
2. Body Mass Index (BMI) tussen 18 tot 28 kg / m2, en een minimum lichaamsgewicht van 50 kg;
3. Proefpersonen die bereid zijn om niet te roken tijdens de gehele studie periode (vanaf keuring tot aan laatste studiedag.
4. Geen geschiedenis van alcohol- of drugsmisbruik;
5. Geen geschiedenis van trauma met schade aan de milt of operatie aan de milt.
6. Vrij van elke klinisch significante met koorts gepaard gaande ziekte 30 dagen voorafgaand aan onderzoeksdag 1;
7. Niet-atopische constitutie, inclusief niet-astmatische;
8. Proefpersonen die geen voorgeschreven medicijnen, waaronder aspirine of andere niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen gebruiken;
9. In staat zijn om schriftelijke toestemming te geven vooraf studie gerelateerde procedures en proefpersonen die bereid zijn om zich aan de studie regels te houden.
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
1. Voorgeschiedenis van sepsis, hart- en vaatziekten, eerdere syncope of maligniteit
2. Onopzettelijke 5 kg gewichtstoename of afname binnen 4 weken vooraf de keuring
3. Hemorragische diathese (makkelijk krijgen van blauwe plekken, epistaxis, gastro-intestinale bloedingen)
4. Familiegeschiedenis (eerstegraads) van vroegtijdige incidenten van cardiovasculaire gerelateerde ziektes (gediagnostiseerd voor de 50ste jaar)
5. Eerdere deelname aan een LPS-challenge-onderzoek of eerdere blootstelling aan endotoxine.
6. Recente gebruik van antibiotica, recente operatie of ingreep door een chirurg of tandarts.
7. Actieve infectie ziektes of ontstekingen (bijvoorbeeld parodontitis).
8. Hypertensie (gedefinieerd als systolische bloeddruk RR> 160 mmHg of diastolische bloeddruk RR> 90 mmHg, herhaaldelijk gemeten na 5 minuten in liggende positie)
9. Hypotensie (gedefinieerd als systolische bloeddruk RR <100 mmHg of diastolische bloeddruk RR <50 mmHg)
10. Klinisch significante afwijkingen op 12-afleidingen ECG (QRS-complex> 120 ms, PR-interval> 240 ms, QTcF-interval> 470 ms)
11. Positief voor Hepatitis B, Hepatitis C, HIV of een andere ziekte die geassocieerd is met het immuunsysteem.
12. Aandoening aan de nieren bepaald aan de hand van de plasma creatine waardes (>= 120 µmol / L;)
13. Biochemische diagnose van diabetes mellitus;
14. Biochemische diagnose van hypo- of hyperthyreoïdie (TSH <0,3 of> 4,8 mU / L)
15. Elke medische aandoening of abnormale laboratoriumwaarde die door de onderzoeker als klinisch significant wordt geacht.
16. Andere medische of psychologische aandoeningen die, naar de mening van de onderzoeker, onnodig risico voor de proefpersoon zouden kunnen vormen of de proefpersoon hindert om zich aan de studie eisen te kunnen voldoen.
17. Donatie van bloed binnen 3 maanden voorafgaand aan de keuring of donatie van plasma binnen 14 dagen voorafgaand aan de keuring.
18. Deelname aan een geneesmiddelen onderzoek of een onderzoek met hulpmiddelen binnen 3 maanden voorafgaand aan de keuring of meer dan 4 keer in het afgelopen jaar;
19. Proefpersonen die geen huisarts hebben.
20. Proefpersonen die geen toestemming om met de huisarts informatie te delen over hun gezondheid zoals laboratoriumresultaten, bevindingen bij anamnese of lichamelijk onderzoek en eventuele nadelige gebeurtenissen.
21. Niet bereid zijn om toestemming te geven om de huisarts te informeren bij deelname aan deze studie
22. Elke huidige, klinisch significante, bekende medische aandoening, met name bestaande aandoeningen die van invloed zouden kunnen zijn op de vatbaarheid voor verkoudheid (zoals atherosclerose, de ziekte van Raynaud, urticaria, hypothyreoïdie) of pijn (dwz ziekte die pijn veroorzaakt, hypesthesie, hyperalgesie, allodynie, paresthesie, neuropathie)
23. Proefpersonen die tijdens de keuring aangeven de pijntesten onverdraagbaar te vinden, of pijntolerante proefpersonen die tijdens de keuring geen pijn ervaren bij >80% van de intensiteit van de elektrische pijntest, drukkende pijntest of koude pijntest.
Opzet
Deelname
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| CCMO | NL65264.056.18 |