Fase I/II studie met intraveneus toegediend S81694 in combinatie met paclitaxel om de veiligheid, pharmacokinetiek en efficaciteit te evalueren in uitgezaaide borstkanker.

De meeste therapeutische opties voor mBC zijn enkel effectief voor ER/PR
positieve of HER2-positieve gemetastaseerde tumoren, en geen agentia zijn
specifiek goedgekeurd voor de groep van patiënten met mTNBC.
Chemotherapie blijft de ruggegraat van de behandeling van mBC.
Momenteel is er geen voorkeurs standaard chemotherapie voor patiënten met tNBC
die voordien al werden behandeld. Behandelingen gebaseerd op antracycline of
taxanen, bij voorkeur in monotherapie, worden meestal als eerstelijnstherapie
ingezet als chemotherapie bij HER-2 negatieve mBC. Echter, conventionele
behandeling voor patiënten die hervallen zijn is beperkt. De behandeling van
TNBC patiënten blijft ontoereikend.
Monopolar Spindle 1 (MPS1) kinase, ook gekend als TTK, is een
tyrosine/threonine kinase wat enkel tot expressie komt in prolifererende
cellen. Het speelt een cruciale rol in de controle van de mitose, waarbij het
het Spindle Assembly Checkpoint regelt (SAC). Dit is een sleutel mechanisme
tegen een vroegtijdige anaphase, hierbij de stabiliteit van de interactie
tussen kinetochoor en microtubulus beïnvloedend. Het zorgt ervoor dat de
cellen niet delen totdat alle zuster chromatiden correct gealligneerd zijn op
de metaphase plaat.
MPS1 komt in overexpressie in de mitose phase van de cellcyclus en wordt
verhoogd tot expressie gebracht in een reeks tumoren van verschillend type,
waaronder borstkanker, en dit zeer specifiek bij tTNBC, vergeleken met andere
subtypes BC en gezonde weefsels.

S81694 is een krachtige en selectieve kleine molecule die MPS1 kinase
activiteit inhibeert. In tNBC cell lijnen, is de combinatie van S81694 en
paclitaxel daarenboven synergistisch en verhoogt het de efficaciteit van beide
producten afzonderlijk. S81694 wordt momenteel bestudeerd in een lopende FIH
studie (CL1-81694-001) bij patiënten met geavanceerde/gemetastaseerde solide
tumoren.

MPS1 inhibitors worden verhoopt meer actief te zijn bij tumoren die meer
hooggradige aneuploidie vertonen, wat afhangt van de SAC activiteit en
overexpressie van MPS1. Literatuurgegevens suggereren dat TNBC meer afhankelijk
is van MPS1 activiteit en dus mogelijks meer sensitief is voor een MPS1
inhibitor.
Paclitaxel is een taxane, een antimicrotubuline, met een uniek
werkingsmechanisme tegen verschillende tumor types, waaronder borstkanker.
Associatie van een MPS1 inhibitor met paclitaxel suggereert een synergistische
interactie zowel in vivo als in vivo in van patienten afkomstige xenograft
tumor modellen.

Het objectief van deze studie is de bepaling van het veiligheidsprofiel, de MTD
en de hieraan verbonden DLT*s, van S81694 in combinatie met paclitaxel bij mBC
patiënten, het bepalen van de antitumor activiteit van deze combinatie bij
patiënten met mTNBC.

Dit is een international, multicentrische, open label, phase I/II studie.
De studie bestaat uit 2 opeenvolgende delen:
- Een dosisescalatie gedeelte, phase I. Dit is een single arm, niet
gerandomiseerde en niet vergelijkende studie bij patiënten met gemetastaseerde
borst kanker.
- Een gerandomiseerd phase II deel. Deze studie is een twee-armige,
gerandomiseerd studie met het product aan de RP2D, waarbij de efficaciteit en
de veiligheid van S81694 en paclitaxel wordt geëvalueerd (experimentele arm)
versus paclitaxel alleen (controle arm), bij patiënten die niet eerder
behandeld zijn voor gevorderde niet opereerbare tnBC.
- Het fase I deel laat toe de MTD en de RP2D te bepalen voor de combinatie van
S81694 met paclitaxel. Na de fase I start de fase II met S81694 aan de
aanbevolen phase II dosis, in combinatie met paclitaxel of met paclitaxel
alleen.

Tijdens de phase I, (dosis escalatie gedeelte) worden alle patiënten behandeld met S81694 op D1 en D15, in combinatie met paclitaxel op D1, D8 en D15 gedurende een 28 dagen durende cyclus. S81694 wordt toegediend aan cohorts van 3 tot 6 patiënten in stijgende dosissen van 13.5 mg/m2 gedurende 3 opeenvolgende weken gevolgd door één week rust. Patiënten krijgen de medicatie totdat één van de withdrawal criteria wordt bereikt (klinische of radiologische tekenen van ziekte progressie, gevallen van onaanvaardbare toxiciteit, intrekken van de toestemmingsverklaring, oordeel van de onderzoeker). Zodra de behandeling met S81694 wordt gestopt, wordt de patiënt beschouwd als discontinued. Gedurende de phase II (activity deel), krijgen patiënten paclitaxel in combinatie met S81694 (arm 1) of paclitaxel alleen (arm 2). De dosis S81694 zal die dosis zijn die als RP2D werd bepaald tijdens phase I. (escalatie gedeelte). In phase I starten patiënten aan een dosis paclitaxel van 80 mg/m², met een mogelijke dosisverlaging tot 70 mg/m², afhankelijk van de geobserveerde toxiciteiten. In phase II, wordt paclitaxel ingesteld aan 80 mg/m² in arm 2 en aan de in phase I aanbevolen dosis in arm 1. Alle patiënten krijgen premedicatie voor toediening van paclitaxel, om overgevoeligheidsreacties te voorkomen (corticosteroiden, antihistaminica en H2-receptor antagonisten). Tumorassessements (tijdens de studie tov baseline) worden bepaald aan de hand van CT scan en of MRI en moeten borstkas, abdomen en pelvis omvatten (indien klinisch aangewezen) en een botscintigrafie (indien klinisch aanewezen). Een radiologische tumor assessment wordt uitgevoerd voor alle patiënten volgens onderstaande tijdspunten: -baseline: tijdens de 28 dagen voorafgaand aan C1D1. -aan het einde van elke 2 cycli (cyclus 2, 4 en verder) tussen D22 en D28 (+- 7 dagen) en indien klinisch nodig. -bij de withdrawal visit (volgens oordeel van de onderzoeker) -tijdens de opvolgperiode : voor patiënten die stopten met de studie om een andere reden dan progressie van de ziekte. Deze assessment wordt 3-maandelijks uitgevoerd, tot 6 maanden voor phase I, tot 12 maanden voor phase II en dit tot progressie van de ziekte of tot de patiënt een nieuwe behandeling heeft gestart. AEs worden gescoord naar intensiteit en toxiciteit volgens NCI-CTCAE versie v4.03 ECGS worden lokaal geëvalueerd door de onderzoeker en centraal. Klinisch onderzoek, lengte, gewicht en ECOG performantie status worden uitgevoerd. Vitale kenmerken worden gemeten en concomitante medicatie opgevraagd. Als biologische testen worden haematologie, bloed biochemie, coagulatietesten, urinanalyse en haemolyse parameters getest. DLT>s worden bepaald gedurende de eerste cyclus van phase I. Pharmacokinetiek stalen worden genomen om de concentratie van S81694 en paclitaxel (en metabolieten) te meten. Voor phase I wordt de sampling voornamelijk tijdens de eerste cyclus georganiseerd, tijdens cycli 2 en 3 enkel pre-dose. Voor phase II zullen de tijdspunten worden bepaald afhankelijk van de resultaten van PK in phase I. In phase II, zullen ultrasound of CT geleide core needle biopsieën worden genomen op baseline (binnen de 28 dagen voor de eerste medicatie inname) voor alle patienten en op C1D15 of C1D16 tussen 4 en 24 uur na het einde van de toediening van S81694 en dit in geselecteerde centra. Een optionele retrospectieve biomarker analyse zal worden uitgevoerd van de back-up weefsel stalen van de verse tumor biopsies en DNA extracten gecollecteerd uit de verplichte biomarker analyse voor een periode van maximum 25 jaar na het einde van de studie. Patiënten die instemmen om hieraan deel te nemen tekenen een apart informed consent, afzonderlijk van de hoofdstudie. De geanalyseerde biomarkers zijn strikt gerelateerd aan de bestudeerde pathologie of de reactie op de behandeling. Een pharmacogenetische evaluatie wordt uitgevoerd door de associatie te onderzoeken van polymorfismen van verschillende genen betrokken in het metabolism en de pharmacokinetiek van S81694.

Hoewel patiënten mogelijks voordeel kunnen hebben bij de behandeling kan dit
niet worden gegarandeerd. Tijdens de studie worden patiënten adekwaat medisch
opgevolgd tijdens door middel van vastgestelde onderzoeken.
Studiedeelname vereist dat patiënten deelnemen aan de geplande studiebezoeken
en de procedures die hierbij gepland zijn. Er zijn risico*s verbonden aan deze
procedures. (bloedname, contrastmiddel voor beeldvorming,*)
Mogelijke bijwerkingen van S81694 zijn:Tot 29 juni 2018 werden 40 patiënten
behandeld met S81694, in doseringen gaande van 4 tot 135 mg/m²/week. De meest
frequent gerapporteerde bijwerkingen bij ten minste 3 patiënten waren
vermoeidheid, anemie, misselijkheid, diarrhee, braken, verminderde eetlust en
hoofdpijn. De ernstige gerelateerde bijwerkingen waren: één anemie (aan 4 mg/m²/
week), één klacht van misselijkheid en één hypertensieve crisis (aan 20 mg/m²/
week), twee keer een hypofosfatemie (aan 30 mg/m²/week), één keer een verhoging
van één van de leverenzymes (GGT, aan 45 mg/m²/week) en een thrombocytopenie
(aan 67.5 mg/m²/week).

In deze studie in combinatie met paclitaxel, waren er verminderde aantallen
witte bloedcellen in de dosering van 13.5 mg/m²/week: 3 gevallen van verminderd
aantal lymfocyten en twee gevallen van verminderd aantal neutrofielen
(waaronder één geval met koorts).

Tot de dosering van 135 mg/m²/week werden geen ernstige veiligheidsbezwaren
geïdentificeerd.
Allergische reacties kunnen ook voorkomen vermits S81694 polysorbaat 80 bevat.
Strikte monitoring van de infusieplaats van S81694 wordt aangeraden.
Extravasatie van de testmedicatie buiten de ader moet vermeden worden.

Strikte voorzorgen dienen te worden genomen aangaande vruchtbaarheid,
zwangerschap en borstvoeding tijdens behandeling met S81694 en paclitaxel. Ook
voor mannen gelden bijzondere richtlijnen om een zwangerschap tijdens en tot 6
maanden na het stoppen van de behandeling uit te sluiten.
Indien er toxiciteiten zijn, zowel voor S81694 als voor paclitaxel, zijn er
dosis aanpassingen mogelijk voor een individuele patiënt.

Voor het phase II deel zijn metastase biopsies verplicht. Het nemen van
biopsieën kan pijn, bloeding, roodheid, lage bloeddruk veroorzaken, alsook
zwelling en/of infectie van de plaats van de biopsie. Een allergische reactie
tegen het anaestheticum kan ook optreden. Een litteken kan zich vormen op de
plaats van de biopsie.