Fase IIb gerandomiseerde dubbelblind placebogecontroleerd onderzoek met parallelle groepen naar de geschikte dosering(en) van nemiralisib (GSK2269557), dat wordt toegevoegd aan de gebruikelijke behandeling in vergelijking met alleen de gebruikelijke behandeling bij proefpersonen bij wie een acute matige of ernstige verergering is vastgesteld van chronische obstructieve longziekte (COPD) (studie 200879)

De ziektelast van en het overlijden aan COPD blijft toenemen. De verwachting
is, dat COPD in 2020 wereldwijd de derde doodsoorzaak zal zijn en de vijfde
oorzaak van invaliditeit.
Ondanks het feit dat diverse beschikbare behandelingen het aantal COPD
exacerbaties en respiratoire verschijnselen aantoonbaar verminderen, blijven
vele patiënten veel klachten en exacerbaties houden. Ook groeit de erkenning
dat veel COPD patiënten met milde luchtwegbeperkingen en rokers met een intacte
longfunctie veel last hebben van symptomen en exacerbaties. Behandelingen die
exacerbaties verder terugdringen en verschijnselen verder verbeteren zouden een
aanzienlijke invloed hebben op de medische consumptie en de kwaliteit van leven
van de patiënten.
Fosfoïnositide 3-Kinase Delta (PI3Kd) wordt verondersteld een rol te spelen in
een aantal epitheliale processen die van belang zijn voor de ontwikkeling van
COPD. Daarom zou een PI3Kd remmer in staat kunnen zijn om een aantal van deze
processen te onderdrukken. Een flink aantal macrofagen schijnt in COPD op een
andere manier geactiveerd te worden. Hun mogelijkheden tot fagocytose van
infectieuze pathogenen is verminderd door deze alternatieve activatie. PI3Kd is
een van de mediators die betrokken is bij dit alternatieve fenotype in
macrofagen en daarom gaan we ervan uit dat remming van PI3Kd zou kunnen leiden
dat de activatie van macrofagen weer in de richting van het klassieke fenotype
zou kunnen worden omgebogen, dat de klaring van bacteriën (een belangrijke
oorzaak van COPD exacerbaties) ondersteunt. Neutrofielen en T-cellen zijn de
twee belangrijkste inflammatoire celtypen die betrokken zijn bij de pathogenese
van COPD en beide zijn het doelwit van PI3Kd remmers.
Nemiralisib is een krachtige en hoogst selectieve inhaleerbare PI3Kd remmer,
die wordt ontwikkeld als een anti-inflammatoir geneesmiddel voor de behandeling
van ontstekingsziekten van de luchtwegen.
Deze studie is in de eerste plaats opgezet om de dosisrespons, werkzaamheid en
veiligheid te evalueren van 6-7 doseringen nemiralisib (12.5, 50, 100, 250,
500, en 750 [en mogelijk later 25] mcg per inhalatie, 1 inhalatie per dag) en
placebo, toegevoegd aan de standaardbehandeling gedurende 12 weken bij
proefpersonen met een matige tot ernstige exacerbatie van COPD. De
standaardbehandeling van een exacerbatie wordt voor dit onderzoek gedefinieerd
als orale of systemische corticosteroïden plus antibiotica. Na de
behandelperiode van 12 weken volgt een vervolgperiode van 12 weken om een
eventueel voordeel van de behandeling met nemiralisib ook na het stoppen te
evalueren.

Primair:
Beoordeling van de dosisrespons van nemiralisib toegevoegd aan de
standaardbehandeling in vergelijking met placebo plus standaardbehandeling bij
proefpersonen met een acute matige tot ernstige exacerbatie van COPD.
Secundair:
Dosisrespons en werkzaamheid. Behandeleffect op symptomen die wijzen op een
exacerbatie en op de gezondheidstoestand met behulp van vragenlijsten. Gebruik
van hulpmedicatie. Populatiefarmacokinetiek. Veiligheid en verdraagbaarheid.

Fase IIb, multicenter, gerandomiseerd, gestratificeerd (naar ernst van de COPD
exacerbatie en naar deelname aan de PK substudie), dubbelblind (voor de sponsor
open), placebogecontroleerd onderzoek met parallelle groepen. Studiemedicatie
(nemiralisib of placebo) toegevoegd aan standaardbehandeling voor een
exacerbatie van COPD.
Randomisatie naar 7 behandelgroepen: nemiralisib (12.5, 50, 100, 250, 500, and
750 mcg, 1 inhalatie per dag) en placebo.
Mogelijk wordt nog een groep met 25 mg nemiralisib toegevoegd na de
interimanalyse.
Screening (1 bezoek, mag gecombineerd worden met 1e bezoek van
behandelperiode), behandelperiode (12 weken), vervolgperiode (12 weken).
Naar schatting 1.250 proefpersonen (ca. 1.660 te screenen).

Behandeling met nemiralisib of placebo.

Risico: Bijwerkingen van nemiralisib.
Belasting:
9 bezoeken in 24 weken.
Lichamelijk onderzoek: 7 keer.
Bloedafnames: max. 6 keer (170 ml bloed in totaal).
Zwangerschapstest: 5 keer.
Longfuncties: 8 keer.
ECG: 4 keer.
Longfoto/CT-scan: 1 keer.
Gehele studieperiode: Dagelijks elektronisch dagboekje over o.a. gebruik
hulpmedicatie, bijwerkingen.
Vragenlijsten: COPD klachten en exacerbaties.
Optioneel: bloedmonster (6 ml) genetisch onderzoek, 2 farmacokinetische
meetdagen van 1-6 uur, 3 bloedafnames/dag (12 ml in totaal), sputum ophoesten
voor onderzoek naar biomarkers en ziektekiemen.