Primaire doelstelling:Het beoordelen van het objectieve responspercentage (objective response rate; ORR) bij behandeling met AZD1775 in combinatie met gemcitabine, carboplatine, paclitaxel of PLD bij proefpersonen met platinaresistente epitheliale…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Overige aandoening
- Voortplantingsorgaan- en urogenitale neoplasmata, geslacht niet-gespecificeerd NEG
- Ovarium- en eileideraandoeningen
Synoniemen aandoening
Aandoening
primaire buikvlieskanker
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
Het primaire eindpunt van dit onderzoek is het ORR voor de behandelingsgroepen
die deel uitmaken van de werkzaamheidsbeoordeling, gedefinieerd als het
percentage proefpersonen bij wie een complete of partiële respons wordt
verkregen volgens de RECISTcriteria (Response Evaluation Criteria in Solid
Tumors) versie 1.1 (Eisenhauer et al., 2009).
Secundaire uitkomstmaten
1. DoR, gedefinieerd als de tijd vanaf de eerste gedocumenteerde tumorrespons
tot de datum van gedocumenteerde progressie of overlijden door welke oorzaak
dan ook.
2. ongewenste voorvallen die zich tijdens de behandeling voordoen
(treatment-emergent adverse events; TEAE's), ernstige ongewenste voorvallen
(serious adverse events; SAE*s) en gevallen van overlijden; klinisch
significante veranderingen in laboratoriumparameters met betrekking tot de
veiligheid volgens de Common Terminology Criteria for Adverse Events van het
National Cancer Institute (NCI-CTCAE versie 4.03) en afwijkingen in de vitale
functies
3. DCR, gedefinieerd als het percentage proefpersonen bij wie een complete
respons (CR), partiële respons (PR) of stabiele ziekte (stable disease; SD)
wordt verkregen volgens de RECIST-criteria versie 1.1.
4. De respons van CA-125 conform de criteria van de Gynecologic Cancer
Intergroup (GCIG), gedefinieerd als het percentage proefpersonen bij wie een
reductie van 50% wordt verkregen in CA-125-spiegels ten opzichte van de
nulmeting, indien de waarde bij de nulmeting * 2 x de bovengrens van normaal
(upper limit of normal; ULN) is in de 2 weken voorafgaand aan het begin van de
behandeling. De respons moet bevestigd zijn en ten minste 28 dagen aanhouden.
5. Farmacokinetische parameters in plasma van AZD1775 plus carboplatine,
AZD1775 plus paclitaxel, AZD1775 plus gemcitabine en AZD1775 plus PLD
6. Farmacokinetische parameters in plasma van AZD1775 plus carboplatine,
AZD1775 plus paclitaxel, AZD1775 plus gemcitabine en AZD1775 plus PLD
Achtergrond van het onderzoek
Dit onderzoek is bedoeld om de dosis, het doseringsschema, de veiligheid en de
verdraagbaarheid van AZD1775 in combinatie met verschillende
chemotherapie-middelen te begrijpen en om de werkzaamheid ervan te
beoordelen.De onderzoekshypothese voor het ontwikkelingsprogramma voor
geneesmiddelen is dat toediening van AZD1775 in combinatie met chemotherapie
bij vrouwen met platinaresistent eierstok-, eileider, of primair
buikvliescarcinoom leidt tot verbetering van de progressievrije overleving ten
opzichte van vrouwen die alleen chemotherapie krijgen. Dit onderzoek wordt
uitgevoerd om meer te weten te komen over het dosisniveau, het
toedieningsschema, de veiligheid en de verdraagbaarheid van AZD1775 in
combinatie met chemotherapeutica, zodat vervolgens kan worden onderzocht of ze
een verbeterde werkzaamheid bieden.
Doel van het onderzoek
Primaire doelstelling:
Het beoordelen van het objectieve responspercentage (objective response rate;
ORR) bij behandeling met AZD1775 in combinatie met gemcitabine, carboplatine,
paclitaxel of PLD bij proefpersonen met platinaresistente epitheliale
eierstok-, eileider of primaire buikvlieskanker.
secundaire doelstellingen:
1. Het evalueren van de duur van respons (DoR) bij behandeling met AZD1775 in
combinatie met gemcitabine, carboplatine, paclitaxel of PLD
2. Het beoordelen van de veiligheid en verdraagbaarheid van AZD1775 in
combinatie met paclitaxel, gemcitabine, carboplatine of PLD bij proefpersonen
met platinaresistente epitheliale eierstok-, eileider, of primaire
buikvlieskanker
3. Het beoordelen van het percentage ziekte onder controle (disease control
rate; DCR) bij behandeling met AZD1775 in combinatie met carboplatine,
paclitaxel, gemcitabine of PLD bij proefpersonen met platinaresistente
epitheliale eierstok-, eileider, of primaire buikvlieskanker
4. Het beoordelen van de respons van het kankerantigen 125 (CA 125) bij
behandeling met AZD1775 in combinatie met carboplatine, paclitaxel, gemcitabine
of PLD bij proefpersonen met platinaresistente epitheliale eierstok-, eileider,
of primaire buikvlieskanker.
5. Het karakteriseren van de farmacokinetiek (PK) van AZD1775 plus
carboplatine, AZD1775 plus paclitaxel, AZD1775 plus PLD en AZD1775 plus
gemcitabine
6. Het beoordelen van de geneesmiddelinteracties tussen AZD1775 en
carboplatine, AZD1775 en paclitaxel, AZD1775 en gemcitabine, en AZD1775 en
PLD.
Verkennende doelstellingen:
1.Het identificeren van genetische afwijkingen in borstkankergenen 1 en 2
(BRCA1 en BRCA2) en andere relevante genen, waaronder TP53, door middel van
analyse van opgeslagen of vers tumorweefsel dat bij de nulmeting is afgenomen,
en vaststellen of de aanwezigheid van een genetische afwijking voorspellend is
voor de klinische uitkomsten.
2. Het analyseren van veranderingen in celvrij circulerend tumor-DNA in plasma
(cfDNA) in de loop van de tijd, vanaf de nulmeting tot restadiëring en bij
ziekteprogressie. (Deze verkennende analyse zal afzonderlijk van het klinisch
onderzoeksverslag (CSR) worden gerapporteerd.)
3. Het verkrijgen van preliminaire schattingen van de algehele overleving
(overall survival; OS) en de progressievrije overleving (progression-free
survival; PFD) bij behandeling met AZD1775 in combinatie met gemcitabine,
paclitaxel, carboplatine of PLD.
4. Het verzamelen en opslaan van deoxyribonucleïnezuur (DNA) voor toekomstig
onderzoek naar genen of genetische variaties die van invloed kunnen zijn op de
farmacokinetiek van, of de respons op, AZD1775 (d.w.z. de absorptie,
distributie, metabolisatie, excretie, veiligheid en werkzaamheid) en/of op de
aanleg voor het ontstaan van kankers.
Onderzoeksopzet
Dit is een open-label inleidend onderzoek naar de veiligheid en werkzaamheid
waarin in vier verschillende behandelingsgroepen AZD1775 in combinatie met
andere geneesmiddelen op de volgende wijze zal worden toegediend: AZD1775 plus
gemcitabine (groep A); AZD1775 plus wekelijks paclitaxel (groep B); AZD1775
plus carboplatine (groep C); en AZD1775 plus PLD (groep D (zie afbeelding 1)).
Bij een subset van proefpersonen zullen onderzoeken plaatsvinden ter
beoordeling van de veiligheid van elke behandelingsgroep (zie paragraaf
7.2.3.1).
In de groep met AZD1775 plus paclitaxel (groep B) zullen op daarvoor aangewezen
locaties ongeveer 30 extra proefpersonen deelnemen in het kader van een
aanvullende werkzaamheidsbeoordeling op basis van recente gegevens die wijzen
op klinische activiteit.
In de behandelingsgroep met AZD1775 plus carboplatine (groep C) zullen in
totaal op daarvoor aangewezen locaties ongeveer 23 proefpersonen deelnemen in
het kader van een aanvullende werkzaamheidsbeoordeling op basis van recente
gegevens die wijzen op klinische activiteit.
Om het toedieningsschema van AZD1775 in groep C verder te optimaliseren zal er
een uitbreidingsgroep ten behoeve van de veiligheid zijn (aangeduid als groep
C2) bestaande uit ongeveer 12 extra proefpersonen op daarvoor aangewezen
locaties, die carboplatine i.v. in een dosis van AUC 5 krijgen op dag 1 van een
cyclus van 21 dagen, in combinatie met AZD1775 tweemaal daags gedurende 2,5 dag
per toedieningsweek (QW), in week 1 (D1-3), 2 (D8-10) en 3 (D15-17), of in week
1 (D1-3) en 2 (D8-10) (2 weken toediening gevolgd door 1 week zonder
toediening). Deze aanvullende weken waarin AZD1775 wordt toegediend, zijn
bedoeld voor nader onderzoek van recente preklinische en klinische gegevens die
suggereren dat langdurige blootstelling aan AZD1775 kan zorgen voor een hogere
klinische activiteit.
Aanvankelijk zullen er 6 proefpersonen deelnemen aan een 3-weekse
toedieningscyclus van AZD1775; indien er tijdens de eerste cyclus bij 1 of
minder proefpersonen dosisbeperkende toxiciteit (dose limiting toxicity; DLT)
optreedt, worden er nog 6 proefpersonen in dezelfde toedieningscyclus opgenomen
(in totaal 12 proefpersonen). Indien er echter bij 2 of meer van de eerste 6
proefpersonen DLT optreedt, kan de toediening van AZD1775 worden aangepast naar
2 weken toediening gevolgd door 1 week zonder toediening. Alle beslissingen
over onder andere, maar niet uitsluitend, de toediening aan de verschillende
cohorten, verhoging en verlaging van doses, zullen beoordeeld worden door het
veiligheidsteam van het onderzoek (safety review team; SRT).
Er zullen beoordelingen van de gemodificeerde farmacokinetiek worden verkregen
om het onderzoeken van alternatieve dosisniveaus en/of toedieningsschema's te
harmoniseren en mogelijk te maken.
Onderzoeksproduct en/of interventie
Er zijn vier verschillende behandelingsgroepen AZD1775 in combinatie met andere geneesmiddelen, die op de volgende wijze zal worden toegediend: AZD1775 plus gemcitabine (groep A); AZD1775 plus wekelijks paclitaxel (groep B); AZD1775 plus carboplatine (groep C); en AZD1775 plus PLD (groep D). AZD1775 plus gemcitabine(Arm A); AZD1775 plus weekly paclitaxel(Arm B); AZD1775 plus carboplatin (Arm C); and AZD1775 plus PLD (Arm D). A subset of patients will be evaluated for the safety assessment of each treatment arm (see Section 7.2.3.1 protocol). The AZD1775 plus paclitaxel arm (Arm B) will enrol approximately 30 additional patients at selected sites as part of a further efficacy evaluation based on emerging data that suggests clinical activity. The AZD1775 plus carboplatin arm (Arm C) will enrol approximately 23 patients overall at selected sites as part of a further efficacy evaluation based on emerging data that suggests clinical activity. To further optimise the dosing schedule of AZD1775 in Arm C, a safety expansion arm (referred to as Arm C2) of approximately 12 additional patients will be enrolled at selected sites to receive carboplatin AUC 5 IV on Day 1 of a 21 day cycle in combination with AZD1775 BID for 2.5 days per dosing week (QW), on Weeks 1 (D1-3), 2 (D8-10) and 3 (D15-17), or on Weeks 1 (D1-3) and 2 (D8-10) (2 weeks on followed by 1 week off).
Inschatting van belasting en risico
Voor details, zie flowcharts op pagina 44-55 van het protocol (version 8,
19Jun2017). Zie ook E4, E6, E9 voor informatie over
belasting en mogelijke risico's.
Publiek
Karlebyhus, Astraallen n.v.t.
Södertälje S-151 85
SE
Wetenschappelijk
Karlebyhus, Astraallen n.v.t.
Södertälje S-151 85
SE
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
-Heeft het formulier voor geïnformeerde toestemming gelezen en begrijpt het, en heeft schriftelijk geïnformeerde toestemming gegeven voordat er onderzoeksspecifieke verrichtingen worden uitgevoerd.
-Histologische of cytologische diagnose van epitheliale eierstok-, eileider- of primaire buikvlieskanker.
-Er is ziekteprogressie opgetreden binnen 6 maanden na afloop van ten minste 4 cycli van een eerstelijns platinabevattende behandeling tegen stadium III/IV-ziekte. Patiënten met refractaire ziekte (progressie tijdens platinabevattende behandeling) komen niet in aanmerking voor deelname.
-Niet meer dan 2-4 eerdere behandelingen tegen stadium III/IV-ziekte; daaronder worden verstaan experimentele behandeling, chemotherapie, hormoontherapie, biologische therapie en gerichte therapie.
-Eerdere behandeling met doxorubicine (of andere antracyclines) in een cumulatieve dosis * 360 mg/m2 of een cumulatieve dosis epirubicine * 720 mg/m2 (berekend met behulp van doxorubicine-equivalente doses: 1 mg doxorubicine = 1 mg PLD = 0,3 mg mitoxantron = 0,25 mg idarubicine). Proefpersonen zonder eerdere blootstelling aan een antracycline kunnen ook in het onderzoek worden opgenomen (geldt alleen voor onderzoeksgroep D).
-Ten minste 1 meetbare laesie volgens RECIST versie 1.1.
-Voorspelde levensverwachting * 12 weken.
-Moet * 18 jaar zijn.
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
1. Betrokkenheid bij de planning en/of uitvoering van het onderzoek (geldt zowel voor medewerkers van AstraZeneca als voor medewerkers op de onderzoekslocatie).
2. Eerdere deelname aan het huidige onderzoek.
3. Deelname aan een ander klinisch onderzoek met een onderzoeksgeneesmiddel gedurende de afgelopen 28 dagen.
4. Gebruik van een onderzoeksgeneesmiddel (behandeling met een goedgekeurd of experimenteel geneesmiddel) * 21 dagen of 5 halfwaardetijden (als dat korter is) vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling. Bij onderzoeksgeneesmiddelen waarvoor geldt dat 5 halfwaardetijden * 21 dagen, moeten er ten minste 10 dagen zijn verlopen tussen beëindiging van het vorige onderzoeksgeneesmiddel en het begin van deze onderzoeksbehandeling.
5. Grote operatie * 28 dagen voor het begin van de onderzoeksbehandeling, of * 7 dagen voor kleinere chirurgische ingrepen. Er geldt geen verplichte wachttijd na plaatsing van een Port-a-Cath of na aanbrengen van een andere centraal-veneuze toegang.
6. Zolang de patiënt de onderzoeksmedicatie krijgt, is geen andere behandeling (chemotherapie, immunotherapie, hormoontherapie tegen kanker, radiotherapie (behalve palliatieve, lokale radiotherapie), biologische therapie of behandeling met een ander nieuw middel) toegestaan.
7. Toxiciteit > graad 1 uit eerdere therapie (met uitzondering van alopecia of anorexie).
8. Niet in staat orale medicatie door te slikken. NB: De patiënt mag geen percutane endoscopische gastrostomiesonde (PEG-sonde) hebben of totale parenterale voeding krijgen.
9. Bekende maligne ziekte van het centraal zenuwstelsel (CZS) met uitzondering van neurologisch stabiele, behandelde hersenmetastasen, gedefinieerd als metastase zonder aanwijzingen van progressie of hemorragie na ten minste 2 weken behandeling (waaronder radiotherapie van de hersenen). Mag gedurende ten minste 14 dagen voorafgaand aan het begin van deelname geen systemische corticosteroïden meer gebruiken voor de behandeling van hersenmetastasen.
10. De patiënt heeft geneesmiddelen op voorschrift of vrij verkrijgbare geneesmiddelen of andere producten (bijv. grapefruitsap) gebruikt waarvan bekend is dat ze gevoelige substraten zijn van CYP3A4 of substraten van CYP3A4 met een smalle therapeutische index, of dat ze matige tot sterke remmers of inductoren van CYP3A4 zijn, indien die middelen niet vanaf 2 weken vóór dag 1 van de toedieningsperiode kunnen worden gestaakt, en gedurende het onderzoek en tot 2 weken na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel kan worden afgezien van het gebruik ervan.
11. Voorzichtigheid is geboden als samen met AZD1775 remmers of substraten van P-gp, substraten van CYP1A2 met een smalle therapeutische index, gevoelige substraten van CYP2C19 of substraten van CYP2C19 met een smalle therapeutische index worden toegediend.
12. In onderzoeken naar transporteiwitten (in vitro) is aangetoond dat AZD1775 een remmer is van het borstkankerresistentie-eiwit (BCRP). Zie bijlage G bij het protocol voor het gebruik van BCRP-substraten.
13. Eventueel gebruik van kruidengeneesmiddelen dient 7 dagen voor de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel te worden gestaakt. Raadpleeg voor meer informatie paragraaf 7.7.3 van het protocol, over niet-toegestane co-medicatie, en bijlage G.
14. Iedere bekende overgevoeligheid of contra-indicatie voor bestanddelen van de onderzoeksbehandeling (AZD1775, doxorubicine, paclitaxel of carboplatine (en cisplatine)).
15. Eén of meer van de volgende hartziekten, nu of in de afgelopen 6 maanden, gedefinieerd als * klasse 2 volgens de New York Heart Association (NYHA)
* Instabiele angina pectoris
* Congestief hartfalen
* Acuut myocardinfarct
* Geleidingsstoornis die niet onder controle is met een pacemaker of medicatie
* Significante ventriculaire of supraventriculaire aritmieën (patiënten met chronisch atriumfibrilleren met regulering van de frequentie ('rate control') in afwezigheid van andere hartafwijkingen komen wel in aanmerking voor deelname).
16. AZD1775 mag niet worden gegeven aan patiënten met een voorgeschiedenis van torsades de pointes, tenzij alle risicofactoren die aan de torsades de pointes bijdroegen, gecorrigeerd zijn. AZD1775 is niet onderzocht bij patiënten met ventriculaire aritmieën of een recent myocardinfarct.
17. Gecorrigeerd QT-interval (QTc) > 470 msec bij opname in het onderzoek of aangeboren lang-QT-syndroom. Het QTc-interval wordt berekend aan de hand van de formule van Fridericia (conform de standaardwerkwijzen van de instelling) verkregen uit 3 ECG's die met tussenpozen van 2 5 minuten bij opname in het onderzoek zijn verkregen.
18. Vrouwen die zwanger zijn of borstvoeding geven.
19. Ernstige actieve infectie op het moment van opname in het onderzoek of een andere ernstige onderliggende medische aandoening waardoor de patiënt mogelijk niet goed in staat zou zijn de onderzoeksbehandeling te krijgen.
20. Aanwezigheid van andere actieve kankers of een voorgeschiedenis van behandeling wegens invasieve kanker in de afgelopen 3 jaar. Patiënten met stadium 1-kanker die in de afgelopen 3 jaar definitieve lokale behandeling hebben gehad, en bij wie recidive niet waarschijnlijk wordt geacht, komen wel in aanmerking voor deelname. Alle patiënten met eerder behandeld carcinoom in situ (d.w.z. niet-invasief) komen in aanmerking voor deelname, evenals patiënten met eerdere niet-melanome huidkankers.
21. Psychologische, familiale, sociologische of geografische omstandigheden waardoor de proefpersoon zich niet aan de vereisten van het protocol kan houden.
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| EudraCT | EUCTR2015-000886-30-NL |
| ClinicalTrials.gov | NCT02272790 |
| CCMO | NL62988.031.17 |