OVACURE Adoptieve T cel therapie in patienten met een recidief ovarium carcinoom

De 5-jaars overleving van patiënten met een epitheliaal ovarium carcinoom (EOC)
is ondanks standaard behandeling met chirurgie en zo nodig perioperatieve
chemotherapie slechts 35%. Derhalve is er een erg sterke behoefte aan een
betere behandeling voor patiënten met een recidief EOC. De duidelijke
correlatie tussen T-cel infiltratie en ziekte progressie bij patiënten met
ovarium kanker suggereert dat ovarium kanker ook gevoelig kan zijn voor tumor
infiltrerende T-cel (TIL) therapie [Zhang et al, NEJM, 2003, Hwang,WT Gynecol
Oncol 2012].
Wij en andere onderzoeksgroepen hebben reeds aangetoond dat het goed mogelijk
is om TIL te verkrijgen van patiënten met EOC [IM Svane ESMO 2017, John Haanen
persoonlijke communicatie; Verdegaal ongepubliceerde data].
Van onze klinische studies in patiënten met een recidief cervix carcinoom weten
we dat het aantal circulerende myeloide cellen (macrofagen en MDSC) is
toegenomen, maar dat na carboplatin en paclitaxel bevattende chemotherapie het
myeloide cel compartiment normaliseert tot waardes verkregen in gezonde
personen. Dit zagen we ook in patiënten met een recidief ovarium carcinoom die
werden behandeld met chemotherapie. Essentieel is ook dat we hebben aangetoond
dat chemotherapie en immuuntherapie een excellente combinatie vormen. Het
voorkeurs tijdsframe voor start van de immuuntherapie, gebaseerd op daling van
myeloide cellen en stijging van lymfocyten en T-cel functie, was 2 weken na de
2e chemokuur [Welters, Sci Transl Med, 2016]. We verwachten op dat tijdspunt
een door chemotherapie geïnduceerde normalisatie van de myeloide cel populatie
en daarmee een betere respons op de immuuntherapie.
In de huidige studie willen we daarom de haalbaarheid en veiligheid van TIL
infusie tijdens chemotherapie testen. Indien veilig wordt bij het 2e patiënten
cohort IFNα toegevoegd aan de TIL infusies. Omdat van IFNα is beschreven dat
het activatie en proliferatie van CD8+ T-cellen en remming van regulatoire
T-cellen kan geven, plus herkenning van tumorcellen door TIL kan verhogen,
hopen we zo het effect van TIL therapie verder te verbeteren. In een eerdere
klinische studie, bij een kleine groep patiënten met een gemetastaseerd
melanoom, heeft deze TIL en IFNα combinatie klinisch effect laten zien bij de
helft van de patiënten [Verdegaal et al Canc.lmmunol. Immunoth. 2011].

Primair:
• Evaluatie van de veiligheid vanTIL, alleen of in combinatie met IFNα, in
patiënten met een recidief platinum gevoelig ovarium carcinoom gedurende de
behandeling met standaard chemotherapie (carboplatin en paclitaxel).

Secondair:
• Bestuderen van tekenen van klinische activiteit (response rate, ziekte
controle rate, progressie vrije overleving en overleving) en analyse van de
onderliggende mechanismen (immuun modulatie door chemotherapie, TIL en IFNα en
T-cel reactiviteit).

Prospectieve, single center, open label, fase I, interventie studie.

Cohort 1 (n=3-6): toevoegen van TIL aan chemotherapie (carboplatin+paclitaxel). TIL worden toegediend 2 weken na de 2e, 3e en 4e chemokuur. Cohort 2: (n=3-6) toevoegen van TIL plus interferon-alfa aan chemotherpie (carboplatin+paclitaxel). TIL worden toegediend 2 weken na de 2e, 3e en 4e chemokuur en IFN&alfa; wordt dagelijks toegediend voor 12 weken gedurende de TIL behandeling.

Risico:
Het risico van studie deelname is toxiciteit van de TIL, al dan niet in
combinatie met de IFNα, in combinatie met standaard chemotherapie.
Voor de meeste patiënten zal weefsel verkregen worden bij de primaire
chirurgie. Voor een enkele patiënt zal een extra biopt nodig zijn. Dit kan
pijnlijk zijn en kan zeer zelden tot een bloeding of infectie leiden.

Belasting:
Patiënten komen extra naar het ziekenhuis voor de TIL toediening waarbij ze de
eerste keer een nacht overblijven voor observatie.