Het effect van GBT440 op cerebrale perfusie en oxygenatie (GBT440-MRI side study)

Ons laboratorium heeft aangetoond dat CBF wordt verhoogd om de zuurstoftoevoer
bij patiënten met bloedarmoede te handhaven2,3. Deze compenserende cerebrale
vaatverwijding is echter mogelijk niet zonder kosten. Bloedvaten hebben
beperkte capaciteit om te dilateren4. De proportie dat CBF kan worden verhoogd
onder metabole stress, ten opzichte van de basislijnstroom, staat bekend als de
cerebrovasculaire reserve (CVR). CVR is typisch 40% -70% bij gezonde
controlepersonen, maar is veel lager bij proefpersonen met anemie vanwege de
reeds verhoogde bloedstroom in rustende hersenen4. Een verminderde CVR
veroorzaakt niet direct schade, maar het laat de hersenen kwetsbaar voor
ischemische aanvallen omdat de zuurstofreserves van de hersenen (een combinatie
van verhoogde stroom en extractie) niet langer kunnen compenseren voor
verminderde zuurstofafgifte of verhoogde metabolische vraag. Deze hypothese van
twee klappen wordt ondersteund door studies die acute anemische gebeurtenissen
koppelen aan beroertes bij patiënten met sikkelcel5. Nachtelijke desaturaties,
die relatief klein maar repetitief zijn, veroorzaken beroertes over de jaren6,7.
GBT440 is een nieuwe verbinding die hemoglobine in de zuurstof-vorm
stabiliseert, waardoor de zuurstofaffiniteit naar normale waarden wordt
gecorrigeerd. In een fase 1 en 2 studies is aangetoond dat GBT440 veilig is en
in staat is de hemolytische snelheid te verlagen bij patiënten met SCD, wat
resulteert in een significante stijging van de hemoglobineconcentratie.
Daarnaast heeft GBT440 aangetoond dat het het aantal circulerende sikkelrode
cellen en plasmaspiegels van specifieke markers van vasculaire distress zoals
ICAM en sP-selectine vermindert.

1. Om het effect van verhoogde hematocriet op cerebrale perfusie zoals
afgebeeld door CBF en CVR te beoordelen.
2. Om het effect van GBT440 op zuurstofverzadiging van de cerebrale vasculatuur
en het lokale zuurstofverbruik te bepalen.
3. Bepaal de dosisresponsrelatie van GBT440 op de bovenstaande parameters.
4. Bepalen van het effect op schuifspanning van GBT440.

In de huidige onderzoeken hebben we ruime ervaring opgebouwd met alle genoemde
MRI-technieken en we beschouwen onszelf als een van de weinige laboratoria ter
wereld die deze technisch veeleisende metingen niet-invasief kunnen uitvoeren
met behulp van MRI.
Patiënten zullen worden geanalyseerd met MRI na opname in de HOPE-trial voor
het begin van de studiemedicatie en 3 maanden na de start van de
studiemedicatie. Aangezien patiënten gerandomiseerd worden tussen hoge dosis
GBT440, lage dosis GBT440 en placebo, zullen drie groepen worden geanalyseerd
met betrekking tot het effect van GBT440 op cerebrale perfusie.
De volgende metingen van de cerebrale perfusie worden uitgevoerd met MRI:
1. CBF wordt gemeten door PCASL in SCD.
2. CVR zal worden beoordeeld door de toediening van acetazolamide, een
koolzuuranhydraseremmer die een krachtig cerebraal vaatverwijdend effect
produceert dat vergelijkbaar is met 5% CO2-inademing8,9
3. Gebruik van cerebrale zuurstof wordt gemeten met MRI-techniek door
T2-relaxatie onder spin-tagging (TRUST).

MRI is onschadelijk. de ACZ injectie is nagenoeg veilig en bloedafname is
routine in patiënten met SCD. Parameters met het afgenomen bloed verkregen zijn
worden ook klinisch gebruikt. Participatie lijkt daardoor weinig belasting en
risico's met zich mee te brengen. Omdat MRI van het hoofd niet routine is in
volwassenen SDC -patiënten, leveren toevalsbevindingen mogelijk een
therapeutische winst op. de te bestuderen populatie representeert een patiënten
groep met de hoogste ziekte-ernst en is, derhalve, representabel.