Een gerandomiseerd, dubbelblind, placebo-gecontroleerde studie om de veiligheid, tolerantie, farmacokinetiek en farmacodynamiek van de FXR-agonist EYP001a te bepalen bij patiënten met chronische Hepatitis-B virus infectie.

1. De proefpersoon heeft vrijwillige schriftelijke geïnformeerde toestemming gegeven.
2. De proefpersoon heeft een gedocumenteerde medische voorgeschiedenis van een chronische HBV-infectie (gedefinieerd als HBsAg-positiviteit gedurende ten minste 6 maanden op welk tijdstip dan ook) en recente, gedocumenteerde laboratoriumtests tijdens het screeningsbezoek met de volgende vereiste resultaten:
* gedocumenteerd positief voor het oppervlakte-antigeen van het hepatitis B-virus;
* gedocumenteerd DNA >1000 IE/ml (de hoeveelheid van 750-1000 IE/ml HBV DNA in je bloed kan worden toegestaan na overleg met de sponsor. Proefpersonen met recente (binnen 12 maanden) gedocumenteerde HBV-DNA> 1000 IE/ml maar met HBV-DNA-waarden van minder dan 750 bij screening kunnen met sponsor worden besproken voor inclusie);
N.B.: de proefpersoon kan hepatitis Be antigeen-negatief (HBeAg-negatief) of hepatitis Be antigeen-positief (HBeAg-positief) zijn; dit testresultaat is niet vereist voor randomisatie en indien het niet beschikbaar is, kan het worden vastgesteld tijdens het bezoek op dag 1 door middel van PD virologische beoordelingen bij baseline.
3. De proefpersoon werd niet eerder of wel eerder tegen HBV behandeld (zie ook uitsluitingscriterium 3).
4. Geslacht: mannelijk of vrouwelijk.
5. Leeftijd: 18 tot en met 65 jaar.
6. Body mass index (BMI): 17,0 t/m 35,0 kg/m2.
7. De waarden met betrekking tot klinische chemie, hematologie, stolling en urine van de proefpersoon moeten zich bevinden binnen de normale, toegestane limieten (met uitzondering van alanine-aminotransferase [ALT]); zie inclusiecriterium 10); als een waarde buiten het normale bereik valt, komt de proefpersoon alleen voor deelname in aanmerking als het resultaat door de onderzoeker als klinisch niet-significant wordt beschouwd.
8. Vitale functies na ten minste 5 minuten rust in rugligging dienen bij screening binnen de volgende bereiken te liggen:
*systolische bloeddruk: tussen 90 mmHg en 145 mmHg
*diastolische bloeddruk: tussen 45 mmHg en 90 mmHg
*hartslag: tussen 40 spm en 100 spm
9. De proefpersoon heeft bij screening geen klinisch significant afwijkend automatisch 12-afleidingen-elektrocardiogram (ECG) (incompleet rechterbundeltakblok is aanvaardbaar): PR-interval * 210 ms, QRS-duur <120 ms, QTc-interval (Fridericia-methode) *450 msec.
10. ALT bij screening *5x de bovengrens van normaal (ULN).
11. De proefpersoon gaat ermee akkoord om vanaf 28 dagen vóór het onderzoeksbezoek op dag 1 geen geneesmiddelen met of zonder voorschrift te gebruiken, met uitzondering van goedgekeurde geneesmiddelen (zoals hormonale anticonceptiva voor vrouwen, vitaminen voorgeschreven volgens de dosering op het etiket en paracetamol). Reguliere co-medicatie die voorafgaand aan de randomisatie op basis van de lijst met uitgezonderde geneesmiddelen of de schriftelijke toestemming van de sponsor per geval aanvaardbaar wordt geacht, wordt niet beschouwd als een afwijking van dit criterium.
12. Vrouwen zijn bij screening niet zwanger en geven geen borstvoeding of zijn onvruchtbaar ( gedocumenteerde tubaligatie, bilaterale ovariëctomie of hysterectomie of fysiologisch onvruchtbaar of ten minste 1 jaar postmenopauzaal [duur van amenorroe 12 opeenvolgende maanden]); het niet zwanger zijn wordt bij alle vrouwen in de vruchtbare leeftijd bevestigd door middel van een zwangerschapstest bij screening, tijdens de behandelingsperiode en tijdens EOS/ET.
13. Vrouwelijke proefpersonen die zwanger kunnen worden en die een vruchtbare mannelijke seksuele partner hebben, moeten bereid zijn vanaf de screening tot 90 dagen na EOS/ET bezoek geschikte anticonceptie te gebruiken. Geschikte anticonceptie wordt gedefinieerd als hormonale anticonceptiva of een spiraaltje in combinatie met ten minste 1 van de volgende vormen van anticonceptie: een diafragma of pessarium of een condoom. Wanneer algehele onthouding in overeenstemming is met de leefwijze van de proefpersoon, is dit ook aanvaardbaar.
14. Mannelijke proefpersonen die niet chirurgisch gesteriliseerd zijn, zijn bereid geschikte anticonceptie te gebruiken en geen sperma te doneren vanaf het bezoek aan het klinisch onderzoekscentrum op dag 1 tot 90 dagen na EOS/ET bezoek. Geschikte anticonceptie voor mannelijke proefpersonen (en hun vrouwelijke partner) wordt gedefinieerd als hormonale anticonceptiva of een spiraaltje in combinatie met ten minste 1 van de volgende vormen van anticonceptie: een diafragma of pessarium of een condoom. Wanneer algehele onthouding in overeenstemming is met de leefwijze van de proefpersoon, is dit ook aanvaardbaar.
15. De proefpersonen heeft bij screening geen recente (<3 maanden) voorgeschiedenis van klinisch significante aandoeningen die volgens de onderzoeker de veiligheid van de proefpersoon of de validiteit van de onderzoeksresultaten in gevaar zouden brengen.
16. De proefpersoon is bereid vanaf 24 uur vóór ieder onderzoeksbezoek aan het klinisch onderzoekscentrum geen alcohol te nuttigen.

1. De proefpersoon is werknemer van een CRO die aan dit onderzoek deelneemt of van de sponsor.
2. De proefpersoon heeft zekere of vermoede gecompenseerde levercirrose die op ten minste 2 van de volgende manieren is gedocumenteerd:
a. optionele beoordeling: heeft gedocumenteerde leverhistologie Metavir-score (F4), Ishak-score >5 of Scheuer-score (F4);
b. verplichte beoordeling: heeft momenteel of had eerder ascites, spontane bacteriële peritonitis, oesofageale varices, hepatische encefalopathie;
c. verplichte beoordeling: aantal bloedplaatjes lager dan 90.000/ul binnen 12 maanden na screeningbezoek;
d. optionele beoordeling: positieve indirecte bloedtest van APRI of FIB4 of positieve directe bloedtest Fibrosure, Fibrotest of FibroSpect binnen 12 maanden na screeningbezoek;
e. optionele beoordeling: positieve elastografie binnen 6 maanden na screeningbezoek (Fibroscan of Shearwave Aixplorer)4;
f. optionele beoordeling: abnormale leverscans (CT/US/MRI) overeenkomend met een lobulaire/nodulaire lever en cirrose of indirecte tekenen van portale hypertensie.
3. De proefpersoon werd eerder tegen HBV behandeld EN wordt momenteel tegen HBV behandeld tijdens de 30 dagen (of, indien dit langer is, 5 halfwaardetijden van het desbetreffende geneesmiddel tegen HBV) vóór de eerste toediening van het onderzoeksproduct en tot het laatste onderzoeksbezoek.
4. Co-infectie met actief hepatitis C-virus (HCV, behalve bij patiënten met een aanhoudende virale respons (SVR), die wel voor deelname in aanmerking komen).
5. Co-infectie met humaan immunodeficiëntievirus (hiv).
N.B.: de status van hepatitis D-virus (HDV) is niet vereist voor randomisatie. Als dit niet beschikbaar is, kan dit tijdens het bezoek op dag 1 worden vastgesteld met baseline PD virologie beoordeling.
6. De proefpersoon gebruikt systemische immunosuppressieve of immunomodulerende geneesmiddelen (bijv. IFN) of is van plan deze tijdens het onderzoek of *4 maanden vóór de eerste toediening van het onderzoeksproduct te gaan gebruiken.
7. De proefpersoon heeft klinisch relevante immunosuppressie die is veroorzaakt door, maar niet beperkt tot, immunodeficiëntie-aandoeningen zoals gewone variabele hypogammaglobulinemie.
8. Klinische diagnose van drugsmisbruik tijdens *12 maanden vóór de screening met narcotica of cocaïne of met alcohol (regelmatige consumptie >21 eenheden/week [mannen] en >14 eenheden/week [vrouwen]; 1 eenheid = 1*2 pint bier, 25 ml sterke drank met alcoholpercentage van 40% of een glas wijn van 125 ml. Uitgedrukt in g/dag: >30 g/dag [mannen] en >20 g/dag [vrouwen]).
9. De proefpersoon heeft een positieve urinetest op drugs (cocaïne, fencyclidine, amfetaminen (waaronder methamfetaminen), opiaten (waaronder heroïne, codeïne en morfine), benzodiazepinen, barbituraten, methadon of alcohol). Proefpersonen die toegeven af en toe cannabis te gebruiken, worden niet van het onderzoek uitgesloten zolang ze in staat zijn geen cannabis te gebruiken wanneer ze worden onderzocht tijdens onderzoeksbezoeken.
10. De proefpersoon heeft een bekende bestaande medische of psychiatrische aandoening die van invloed kan zijn op zijn/haar vermogen om geïnformeerde toestemming te geven of deel te nemen aan het onderzoek of die de onderzoeksresultaten kan verstoren.
11. De proefpersoon is gediagnosticeerd met hepatocellulair carcinoom (HCC).
12. De proefpersoon heeft een voorgeschiedenis van lang-QT-syndroom.
13. De proefpersoon heeft een voorgeschiedenis van klinisch significante gastro-intestinaleaandoeningen, met name ulcus pepticum, gastro-intestinale bloeding, colitis ulcerosa, ziekte van Crohn of inflammatoire darmsyndroom, nier-, lever-, neurologische, hematologische, endocriene, oncologische, pulmonale, immunologische of cardiovasculaire aandoeningen of andere aandoeningen die volgens de onderzoeker de veiligheid van de proefpersoon of de validiteit van de onderzoeksresultaten in gevaar zouden brengen.
14. De proefpersoon heeft minder dan 90 dagen vóór de eerste toediening van het onderzoeksproduct in het huidige onderzoek deelgenomen aan een geneesmiddelenonderzoek. Opmerking: Deelname aan deel A van dit onderzoek is aanvaardbaar en is geen exclusiecriterium voor deelname aan deel B van het onderzoek, mits het EOS bezoek van deel A is afgerond en er tijdens deel A geen ernstige bijwerkingen in verband met het onderzoeksproduct optraden.
15. De proefpersoon heeft bij screening een ongecontroleerde aanhoudende ziekte (bijv. een actieve virusinfectie).
16. De proefpersoon heeft minder dan 30 dagen vóór de eerste toediening van het onderzoeksproduct een grote operatie ondergaan of minder dan 6 maanden vóór de eerste toediening van het onderzoeksproduct een gastro-intestinale operatie ondergaan.
17. De proefpersoon heeft een voorgeschiedenis van relevante geneesmiddelen- en/of voedselallergieën.