Onderzoek om het QT-/QTc-intervalverlengingspotentieel van vericiguat klinisch te evalueren bij patiënten met stabiele coronaire hartziekte in een 2-armige, placebogecontroleerde, gerandomiseerde, dubbelblinde, dubbeldummy opzet inclusief een gedeelte met meerdere doses vericiguat met vaste periodes van opwaartse titratie en moxifloxacine als positieve controle (voor assay-gevoeligheidstests, genest in de placebobehandeling)

Vericiguat (BAY 1021189) is ontwikkeld in de onderzoekslaboratoria van Bayer
AG, Wuppertal, Duitsland en wordt ontwikkeld in samenwerking met Merck, als een
opvolgverbinding van de al klinisch onderzochte oplosbare guanylaatcyclase
(sGC)-stimulator riociguat (goedgekeurd onder de handelsnaam Adempas en
aangewezen voor de behandeling van pulmonale hypertensie). Vericiguat is een
sGC-stimulator en is bedoeld om te worden gebruikt voor de behandeling van
cardiovasculaire aandoeningen, in het bijzonder hartfalen (HF). Op dit moment
wordt vericiguat in een fase III-onderzoek onderzocht bij hartfalen met
verminderde ejectiefractie (HFrEF). Oplosbare guanylaatcyclase is een
belangrijke regulator in het cardiovasculaire systeem en is aanwezig in
vasculaire cellen. De endogene activator van sGC is uit endotheelcellen
afkomstig stikstofoxide (NO). In gladde spiercellen zorgt NO voor activering
van sGC, resulterend in een verhoogde concentratie intracellulair cyclisch
guanosinemonofosfaat (cGMP), wat vasorelaxatie alsmede inhibitie van
celproliferatie en -migratie induceert. Verdere details zijn te vinden in de
meest recente beschikbare versie van de onderzoekersbrochure (investigator's
brochure, IB), die uitgebreide informatie over de onderzoeksmedicatie bevat.

De doelstelling van dit onderzoek is het evalueren van het effect van meerdere
doses vericiguat op het QTc-interval bij patiënten met stabiele CHZ binnen het
bij fase II/III-onderzoeken waargenomen blootstellingsbereik:
Primaire doelstelling:
* Onderzoeken of er sprake is van een klinisch betekenisvol effect op
QTc-verandering vanaf baseline t.o.v. placebo na toediening van 10 mg bij
*steady state*
Secundaire doelstellingen:
* Vericiguatconcentratie * QT-analyse bij 10 mg steady state
* Evalueren van het QT/QTc-intervalverlengingspotentieel van vericiguat bij
patiënten tijdens de opwaartse titratie
* Onderzoeken van de farmacokinetiek (PK) van vericiguat tijdens het
QTc-observatie-interval
* Onderzoeken van de veiligheid en verdraaglijkheid
* Evalueren van het effect van moxifloxacine op QT/QTc toegediend in de
dezelfde onderzoekssetting voor assay-gevoeligheidstests

Multicenter, gerandomiseerd, 2-armig, placebogecontroleerd, dubbelblind,
dubbeldummy opzet inclusief een gedeelte met meerdere doses vericiguat met
vaste periodes van opwaartse titratie en moxifloxacine als positieve controle
om het potentiële effect van vericiguat op het QT-interval te bepalen.

Proefpersonen worden gerandomiseerd naar één van de twee behandelingsreeksen:
* - Behandeling A* Behandeling B Behandeling C Behandeling D
* - Behandeling D Behandeling A Behandeling B Behandeling C*

1. Naam van werkzaam bestanddeel: Vericiguat: Dosis(sen): Behandeling A: 2,5 mg vericiguat gedurende 14 dagen (± 3 dagen) Behandeling A*: 2,5 mg vericiguat gedurende 14 dagen (± 3 dagen) Behandeling B: 5 mg vericiguat gedurende 14 dagen (± 3 dagen) Behandeling C: 10 mg vericiguat gedurende 14 dagen (± 3 dagen) Behandeling C*: 10 mg vericiguat gedurende 14 dagen (± 3 dagen) Wijze van toediening: Eenmaal daagse orale toediening Duur van behandeling: Vericiguat 42 dagen (bereik: 33-51) 2. Referentiegeneesmiddel 1 Naam van werkzaam bestanddeel: Moxifloxacine, opgenomen in: Behandeling D: Moxifloxacine op dag 8 (± 3 dagen) of dag 50 (± 3 dagen) Dosis(sen): 400 mg moxifloxacine Wijze van toediening: Eenmaal daagse orale toediening Duur van behandeling: Enkelvoudige dosis 3. Referentiegeneesmiddel(len) Naam van werkzaam bestanddeel: Placebo (Behandeling D) Dosis(sen): 0 mg (overeenkomende placebo van 2,5/5 mg en 10 mg vericiguat) 0 mg (overeenkomende placebo van moxifloxacine) Wijze van toediening: oraal Duur van behandeling: Vericiguat placebo 10 mg: 14 dagen (bereik: 11-17 dagen) tijdens behandeling A, A*, B en D Vericiguat placebo 2,5 en 5 mg: 14 dagen (bereik: 11-17 dagen) tijdens behandeling C, C* en D Moxifloxacine-placebo: 1 dag: Dag 8 (± 3 dagen) tijdens behandeling A* of dag 50 (± 3 dagen) tijdens behandeling C*

De nadelen van deelname aan dit onderzoek kunnen
- mogelijke ongewenste effecten/ongemakken als gevolg van de beoordelingen in
het onderzoek zijn.
- extra tijd;
- extra of langer verblijf in het ziekenhuis;
- extra tests;
- instructies die u moet opvolgen.