Plasmine generatie in tPA-gemedieerde fibrinolyse bij patiënten met een beroerte

Acute ischemische beroerte is één van de meest voorkomende oorzaken van
overlijden en verlies van functie wereldwijd [1-3]. Het herstellen van de
perfusie door de geblokkeerde vaten wordt het vaakst bereikt door
farmacologische trombolyse met weefsel-type plasminogeen activator (tPA) [4],
een protease dat het fibrinolytische serine-protease plasmine genereert uit
zijn inactieve precursor eiwit plasminogeen [5]. Recombinante (r-) tPA, ook wel
bekend als alteplase® of actylase®, is nog steeds de enige door autoriteiten
goedgekeurde fibrinolytische behandeling. Er bestaat controversie over de
optimale dosering van intraveneuze r-tPA, aangezien ieder individu
waarschijnlijk een verschillende mate van endogene fibrinolyse heeft, waardoor
meer of minder hoge doses tPA nodig zijn om effectieve en veilige trombolyse te
bereiken. Geïndividualiseerde dosering van r-tPA gebaseerd op individuele
endogene plasmine generatie is een veelbelovende manier om r-tPA gemedieerde
trombolyse te verbeteren by patiënten met een beroerte. We hebben recent een
plasmine generatie assay ontwikkeld. Daarnaast laten meerdere studies zien dat
plasmine von Willebrand Factor (vWF) kan knippen, het eiwit dat cruciaal is
voor bloedplaatjes adhesie en aggregatie om een bloedstolsel te vormen dat de
bloedvaten blokkeert. We hebben ook een assay ontwikkeld om dit
plasmine-gevoelige vWF te kwantificeren. De huidige studie zal dienen als een
pilot studie om de logistiek en technieken te testen voor een grotere follow up
studie met als uiteindelijke doel de rol van plasmine generatie in de stolsel
afbraak tijdens een beroerte te bestuderen.

Het primaire doel van deze pilot studie om de logistiek te testen en informatie
te verzamelen over mogelijke (technische) problemen die zouden kunnen voorkomen
tijdens een grotere studie waarin de rol van plasmine generatie tijdens
ischemische beroerte wordt getest. Specifiek zullen we de volgende aspecten
pilotten:
a) Instructie van onderzoekers en analisten/verpleegkundigen (onder andere
exclusie- en inclusie criteria, informed consent procedure, bloedafnames,
transport van bloed naar het lab, rapporteren van klinische scores).
b) informed consent brief/brieven zijn begrijpbaar en niet te belastend voor
patiënten en hun wettelijke vertegenwoordigers
c) onderzoekers en analisten zijn voldoende getraind in de procedures
d) correcte werking en bediening van apparatuur

Een inventaris van mogelijke problemen zal worden opgesteld voor elk van deze
studie aspecten en deze zal worden geevalueerd tijdens en na de studie, hetgeen
zal leiden tot een **go** of **no go** beslissing voor een grotere follow up
studie. Een **no go** besluit zal worden gemaakt als zich problemen voordoen
die de grotere studie niet valide zouden maken en die niet opgelost kunnen
worden/herhaald voorkomen tidens de pilot studie.

* Prospectieve exploratieve observationele cohortstudie.
* Patiënten worden geincludeerd in de Gelre ziekenhuizen
* Ons doel is om 29 patiënten van de afdeling neurologie van de Gelre
ziekenhuizen Apeldoorn te includeren. Patiënten inclusie is gebaseerd op nieuw
gediagnosticeerde patiënten met een beroerte die behandeld worden met tPA voor
trombolyse
* Bloed (4 kleine buisjes van 3 mL) wordt verzameld voor en na behandeling met
tPA (na 1 en 24 uur)
* Klinische scores voor ernst van beroerte (NIHSS) en mate van verlies van
functie (mRS) zullen worden bepaald voor tPA behandeling, bij 24 uur, 1 week na
tPA behandeling (NIHSS) en 1 week en 90 dagen (3 maanden) na tPA behandeling,
en geschat voor de beroerte (mRS). Hoewel de studie een niet-kwantitatief
karakter heeft en geen conclusies over relaties tussen laboratoriumwaarden en
klinische uitkomst getrokken kunnen worden (door de kleine sample size) zullen
we deze scores wel verzamelen om de instructies aan de onderzoekers/compliance
met het verzamelen van deze scores te testen, aangezien dit niet in alle
gevallen deel van de normale routine zal zijn.
* We verwachten dat de studie 2 jaar zal duren

Potentiële risico's:
Bloed wordt afgenomen via venapunctie, een standaardprocedure met minimale
risico's. Tijdens het proces van bloedafname is het mogelijk dat er een lichte
blauwe plek ontstaat. Door het uitoefenen van druk op de plek van bloedafname
wordt dit risico zeer minimaal. De patiënt kan lichte pijn ervaren door de
naaldenprik of licht in het hoofd voelen, en/of kortdurende zwelling zien op de
plek van de naaldenprik. Voor het eerste tijdspunt zou de patiënt deze risico's
ook hebben zonder deze studie, aangezien het bloed wordt afgenomen ten tijde
van de normale bloedafname ter controle/reguliere patiëntenzorg; voor de
overige 2 tijdspunten is het een extra bloedafname. Er moet worden opgemerkt
dat op tijdspunt 1 uur na tPA behandeling het risico op een blauwe plek door de
venapunctie groter is; degene die de bloedafname verzorgt moet worden ingelicht
om de punctieplaats dan langer af te drukken om dit risico te minimaliseren.

Potentiële voordelen:
Deelnemers aan deze studie zouden een mogelijk voordeel kunnen hebben van het
meten van hemoglobine op elk tijdspunt na trombolyse, omdat een daling van deze
parameter een mogelijke gastro-intestinale bloeding zou kunnen aangeven. Dus,
door het Hb voor deze studie te monitoren zou deze bijwerking van tPA eerder
opgemerkt kunnen worden. Patiënten zullen verder niet direct baat hebben bij de
resultaten. Echter, de verkregen kennis zal de basis vormen voor een grotere
studie die toekomstige patiënten wel ten goede kan komen door het onderzoeken
of o.b.v. plasmine generatie een veiligere en effectieve individuele dosering
van tPA bij een beroerte kan worden bepaald.

Groepsgebondenheid:
Deze studie kan niet (op een valide) manier worden uitgevoerd zonder de
(vrijwillige) deelname van de gespecificeerde groep van CVA patiënten, omdat
ons doel is om (in de grotere follow up studie na deze pilot studie) de rol van
plasmine generatie bij de clot lysis in vivo in kaart te brengen, bij mensen.
We zijn ons ervan bewust dat deze patiënten wilsonbekwaam is en daardoor de
aard en risico's van de voorliggende studie niet in zouden kunnen schatten
gezien hun medische situatie. Daarom hebben we een twee-staps informed consent
procedure ingericht. We geloven dat het includeren van zowel wilsbekwame als
wilsonbekwame patiënten de enige manier is om een zo representatief mogelijke
populatie te krijgen, bijvoorbeeld wat betreft ernst van beroerte. Dit is van
belang om (uiteindelijk, in de grotere follow up studie) conclusies te kunnen
trekken die van toepassing zijn op de groep van CVA patiënten als geheel, en
gezien het exploratieve karakter van de huidige studie om mogelijke problemen
in logistiek van een grotere follow up studie te detecteren, om uiteindelijk
tot verbeterde zorg (veilige en effectieve tPA dosering) voor CVA patienten te
leiden.