Een gerandomiseerd, dubbelblind fase 3 onderzoek met BMS-986213 (een vaste dosering van de combinatie relatlimab en nivolumab) in combinatie met chemotherapie versus placebo in combinatie met chemotherapie als eerstelijns behandeling bij proefpersonen met niet operabel, lokaal gevorderd of gemetastaseerd LAG-3 positieve maagkanker of kanker van de gastro-oesofageale overgang

Maagkanker (of gastrische kanker; vanaf hier maagkanker genoemd) is de 5e meest
voorkomende vorm van kanker en de derde meest voorkomende kankergerelateerde
doodsoorzaak wereldwijd. De incidentie van maagkanker varieert per geografisch
gebied en 70% van de gevallen komen voor in ontwikkelde landen. Op het moment
van de diagnose hebben patiënten vaak al een vergevorderde vorm van de ziekte
(ongeveer 40% van de nieuw gediagnosticeerde gevallen in de VS en Europa).
Maagkanker, inclusief kanker aan de gastro-oesofageale junctie (GOJ), is een
vrij diverse aandoening waarvoor verschillende risicofactoren zijn vastgesteld,
inclusief omgevingsfactoren, genetische factoren en gedragsrisico*s. Alhoewel
er een gestage afname is van het aantal overlijdensgevallen als gevolg van
maagkanker (dankzij veranderingen in voedingspatroon en leefstijl en dankzij
minder Helicobacter pylori infecties) is de incidentie van GOJ-tumoren
aanzienlijk gestegen als gevolg van een toenname van risicofactoren zoals
obesitas en gastro-oesofageale reflux.
Maagkanker en GOJ worden veelal op dezelfde manier behandeld, met platina en
fluoropyrimidines. Hoewel deze cytotoxische middelen klinisch gezien werken,
met een objectieve respons ratio (ORR) van 30% tot 50% in de
eerstelijnssetting, hangt de klinische werking samen met een hoge toxiciteit.
Daarnaast heeft chemotherapie slechts voor een aantal deelnemers geleid tot een
volledige respons (complete respons, CR), ondanks de ORR van 30% tot 50%;
nieuwe behandelopties zijn daarom nodig om de overlevingskans en respons te
verbeteren en tegelijk de toxiciteit in 1L maagkanker/kanker aan de GOJ te
verlagen.
In de afgelopen 10 jaar zijn verschillende nieuwe experimentele geneesmiddelen
met voornamelijke moleculaire targets onderzocht in de 1L-setting, als
toevoegingen aan een behandeling gebaseerd op platina en fluoropyrimidine.
Deze middelen, met uitzondering van trastuzumab, die zich richten op de humane
epidermale groeifactor receptor 2 (HER2)-positieve populatie, hebben in
gerandomiseerde onderzoeken niet geleid tot verhoogde overlevingskansen. De
redenen zijn onder meer de regionale verschillen in effectiviteit, met de
hoogste overlevingskans maar het minste voordeel in Azië en de kortste mediane
totale overleving maar het grootste voordeel in Westerse landen. Daarom kan een
regionale benadering passend zijn voor de ontwikkeling van een 1L- behandeling
voor maagkanker/kanker aan de GOJ en dit onderzoek zal zich voornamelijk op
Westerse landen richten, waar er sprake is van een grote medische behoefte.
Dit is een gerandomiseerd, actief-gecontroleerd, geblindeerd, fase 3 onderzoek
naar BMS-986213 (combinatie van relatlimab en nivolumab in een vaste dosis) in
combinatie met chemotherapie versus placebo en chemotherapie als eerste
behandeling van patiënten met niet te opereren, lokaal geavanceerde of
metastatische LAG-3-positieve maagkanker of kanker aan de gastro-oesofageale
junctie. Er zullen in totaal ongeveer 678 proefpersonen deelnemen aan dit
onderzoek, met ongeveer 8 patiënten in Nederland.

Primaire doelstellingen
Het hoofddoel van dit onderzoek is de totale levensduur van proefpersonen met
oesofageale kanker (totale overleving [overall survival, OS] genoemd) te
vergelijken met de totale duur van hun leven zonder ziekteprogressie
(progressievrije overleving [progression-free survival, PFS] genoemd) na het
toedienen van BMS-986213 met chemotherapie vergeleken met alleen chemotherapie.
Totale overleving betekent het aantal jaren dat de patiënt leeft met kanker,
vanaf het moment van de diagnose of het begin van de behandeling. Het is een
goede indicator van hoe goed een behandeling werkt en het wordt als standaard
maat gebruikt in klinische onderzoeken.
De secundaire doelstellingen voor patiënten met niet te opereren,
niet-behandelde, lokaal geavanceerde of metastatische LAG-3-positieve
maagkanker of kanker aan de gastro-oesofageale junctie (kanker aan de slokdarm)
zijn:
1) Het beoordelen van de algehele veiligheid en verdraagzaamheid van BMS-986213
in combinatie met chemotherapie vergeleken met alleen chemotherapie
2) De objectieve respons ratio (ORR) van BMS-986213 in combinatie met
chemotherapie en de ORR van alleen chemotherapie vergelijken, zoals beoordeeld
door een geblindeerde onafhankelijke commissie en door de onderzoeker. ORR
betekent het deel van de patiënten met een bepaalde afname van tumoromvang
gedurende een bepaalde tijdsduur.
3) Het inschatten van de responsduur (duration of response, DOR) van BMS-986213
in combinatie met chemotherapie en de DOR van alleen chemotherapie, zoals
beoordeeld door een geblindeerde onafhankelijke commissie en door de
onderzoeker. De responsduur is de tijdsduur tot terugval of progressie van de
ziekte optreedt.
PFS betekent het aantal jaren dat een patiënt met zijn/haar vorm van kanker
leeft zonder dat het erger wordt, vanaf het moment van de diagnose of het begin
van de behandeling. Het is een goede indicator van hoe goed een behandeling
werkt en het wordt als standaard maat gebruikt in klinische onderzoeken.

Dit is een fase 3, gerandomiseerd, geblindeerd onderzoek in drie groepen naar
BMS-986213 (combinatie van relatlimab/nivolumab in een vaste dosis [fixed-dose
combination, FDC]) of nivolumab in combinatie met de chemotherapie zoals
gekozen door de onderzoeker, versus placebo en de chemotherapie zoals gekozen
door de onderzoeker, als eerste behandeling van deelnemers met
niet-reseceerbaar, niet-behandeld, lokaal geavanceerd of metastatisch
LAG-3-positief adenocarcinoom van de maag of de GOJ.

Een veiligheidsbeoordeling zal uitgevoerd worden voor de eerste 30 deelnemers
die aan het onderzoek deelnemen en gerandomiseerd zijn. Deze 30 deelnemers
zullen minimaal 1 cyclus van de behandeling (een cyclus van 6 weken) ondergaan
en minimaal 4 maanden opgevolgd worden.

Afhankelijk van de behandelgroep, krijgt de deelnemer op een geblindeerde
manier BMS-986213 in combinatie met de chemotherapie zoals gekozen door de
onderzoeker, nivolumab in combinatie met de chemotherapie zoals gekozen door de
onderzoeker of placebo in combinatie met de chemotherapie zoals gekozen door de
onderzoeker. Eén cyclus van de behandeling wordt gedefinieerd als 6 weken.

Patiënten zullen een aantal screeningsprocedures ondergaan om te beoordelen of
ze in aanmerking komen voor deelname aan dit onderzoek. Voor alle deelnemers
moet, vóór randomisatie, een tumormonster van vóór de behandeling ingeleverd
worden om de LAG-3- en PD-L1-status te bepalen.

Gedurende het onderzoek zullen de patiënten de volgende procedures ondergaan:
maximaal 3 biopsies, CT-/MRI-scans, lichamelijke onderzoeken, ecg*s, bepaling
van de vitale functies, afname van urine- en bloedmonsters en
zwangerschapstest. Ze moeten ook regelmatig gezondheidsgerelateerde
vragenlijsten invullen. Afhankelijk van de chemotherapiekuur die de patiënten
ondergaan, komen patiënten normaal gesproken om de 3 weken naar het ziekenhuis
voor chemotherapie, met orale chemotherapie tussendoor (XELOX- en SOX-kuur). De
FOLFOX-chemotherapiekuur is de meest intensieve kuur met meer regelmatige en
langere chemotherapieën (een daarvan, fluorouracil duurt 24 uur).

De beoordelingen van de tumor voor het onderzoek beginnen 6 weken vóór de
randomisatie en vinden daarna om de 6 weken plaats, tot week 48 en vervolgens
om de 12 weken.
Alle patiënten ondergaan hun behandeling tot hun kanker erger wordt (zoals
beoordeeld met een CT scan of MRI), de toxiciteit onacceptabel wordt of ze hun
toestemming voor het doorgaan met de behandeling intrekken, welke het eerste
optreedt.

De verwachting is dat patiënten hun behandeling gedurende maximaal 30 weken
(ongeveer 5 cycli) ondergaan en gedurende 5 jaar opgevolgd worden.

Opvolging
Na het einde van hun behandeling worden patiënten gevraagd om 2 keer voor
opvolging terug te komen naar het ziekenhuis, respectievelijk 30 en 100 dagen
na hun laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.

Extra bezoeken na de opvolgingsbezoeken (overlevingsbezoeken)
Na de 2 persoonlijke opvolgingsbezoeken, komen de patiënten om de 3 maanden
naar de kliniek of wordt er telefonisch contact met ze opgenomen om vragen te
stellen over mogelijke vervolgbehandelingen tegen kanker. Ze worden gevraagd
vragenlijsten in te vullen over hun welzijn en over hoe kanker hun leven
beïnvloedt.

De medische interventies bestaan uit een behandeling met BMS-986213, nivolumab en chemotherapie volgens de standaardzorg. Alle behandelingen worden door de sponsor verstrekt. Patiënten worden volgens een 2:1:2-ratio gerandomiseerd naar één van de 3 behandelgroepen: 1) BMS-986213 in combinatie met de chemotherapie zoals gekozen door de onderzoeker 2) nivolumab in combinatie met de chemotherapie zoals gekozen door de onderzoeker 3) placebo in combinatie met de chemotherapie zoals gekozen door de onderzoeker De volgende chemotherapiekuren zijn mogelijk: > FOLFOX (oxaliplatin, leucovorin en fluorouracil) > XELOX (oxaliplatin en capecitabine) > SOX (oxaliplatin en S1) De onderzoeksarts kiest de chemotherapiekuur voor de patiënt. Patiënten ondergaan hun behandeling tot er sprake is van ziekteprogressie, de toxiciteit onacceptabel wordt of ze hun toestemming intrekken.

Als onderdeel van het onderzoek wordt van de patiënten verwacht dat zij de
kliniek meerdere keren bezoeken. Daar zullen zij lichamelijk onderzoeken
ondergaan, worden de vitale functies gemeten, worden bloedtests gedaan ter
beoordeling van de veiligheid, zwangerschapstests (voor vrouwen die zwanger
kunnen worden) en worden zij gevolgd voor bijwerkingen. Patiënten worden
gevraagd vragenlijsten in te vullen over hun kwaliteit van leven. Bij bepaalde
bezoeken zal ook bloed worden afgenomen voor onderzoeksdoeleinden (onderzoek
naar FK en biomarkers). Als er geen gearchiveerd tumorweefsel beschikbaar is of
het monster te lang geleden (langer dan 3 maanden) werd afgenomen, dan moeten
patiënten verplicht een biopsie ondergaan om deel te kunnen nemen. Patiënten
zullen bij screening een radiografische beoordeling per CT of MRI van hun
tumoren ondergaan, en vervolgens om de 6 weken in het eerste jaar en daarna om
de 12 weken tot ziekteprogressie of stopzetting van de behandeling. De
frequentie van de bezoeken en het aantal procedures dat tijdens dit onderzoek
wordt uitgevoerd, worden over het algemeen beschouwd als meer dan in de
standaardzorg. De procedures worden uitgevoerd door getraind medisch personeel
en alles zal in het werk worden gesteld om eventuele risico*s of ongemakken
voor de patiënt tot een minimum te beperken. Behandelingen tegen kanker hebben
vaak bijwerkingen, die soms levensbedreigend zijn. Om een doorgaand gunstige
risico-batenbeoordeling te garanderen voor deelnemers aan het onderzoek, zal er
een onafhankelijke commissie voor gegevenscontrole (Data Monitoring Committee,
DMC) worden gevormd om toezicht te houden op de regels m.b.t. veiligheid en
werkzaamheid. Bovendien zal de DMC de sponsor adviseren over maatregelen die de
commissie noodzakelijk acht voor de voortdurende bescherming van deelnemers aan
het onderzoek.
BMS zal een strenge veiligheidsmonitoring uitvoeren om de veiligheid van de
deelnemers te garanderen, door regelmatig en systematisch veiligheidsgegevens
te beoordelen. Een eventueel gerapporteerde veiligheidsgebeurtenis wordt nauw
opgevolgd. Centra en onderzoekers worden getraind op de implementatie van
toxiciteitsmanagementstrategieën voor BMS-986213 en nivolumab.
Nieuwe immuunsysteemgerichte behandelingen (immunotherapieën), zoals nivolumab
en BMS 986213, kunnen mogelijk klinisch voordeel bieden en de uitkomst voor
patiënten met deze aandoening verbeteren (verbetering van progressievrije en
totale overleving). Net als bij alle experimentele geneesmiddelen en klinische
onderzoeken zijn er echter bekende en onbekende risico*s.
Onderzoeksgeneesmiddelen en proceduregerelateerde risico*s worden in detail
beschreven in het patiënteninformatieblad om ervoor te zorgen dat de patiënten
volledig op de hoogte zijn alvorens zij instemmen met deelname aan het
onderzoek.