EEN STUDIE OM INDIVIDUELE VERSCHILLEN IN DE DISTRIBUTIE VAN MEDICIJNEN TEGEN NIERZIEKTE IN HET BLOED NAAR DE PLEK VAN WERKING TE KWANTIFICEREN DOOR MIDDEL VAN PET SCANS

In klinisch onderzoek alsook de praktijk krijgen alle patiënten eenzelfde
behandeling. Deze one-size-fits-all aanpak lijkt niet optimaal aangezien het
bekend is dat de respons op medicatiegebruik verschilt tussen patiënten. In
eerder onderzoek heft onze groep aangetoond dat veel medicatie die gebruikt
wordt bij diabetes een effect hebben op hart-, en vaat- en nier markers.
Wederom, deze markers verschillen tussen patiënten.
Ook bij onderzoek bepalen de gemiddelde resultaten welke klinische keuzes
gemaakt worden in de behandeling van patiënten, terwijl bij veel medicatie
geldt dat de individuele respons de gemiddelde (populatie) effecten
overstijgen. Hieruit kan geconcludeerd worden dat er meer aandacht moet komen
voor de bestudering van een individuele respons en dat de onderliggende
mechanismen die leiden tot medicijn-effect beter begrepen moeten worden om tot
een optimale geïndividualiseerde therapie voor een patiënt te komen. Het
uiteindelijke doel van deze studie is de onderliggende mechanismen en
determinanten van variabiliteit in medicijn-response te kwantificeren. Dit moet
leiden tot de identificatie van tot op heden onbekende factoren die therapie
respons kunnen verklaren die leiden tot een verbetering van de huidige
behandelmethodes die er op gericht zijn nierschade in type II diabetes te
voorkomen.

Onze hypothese is dat de onderliggende mechanismen van medicijn-respons op
meerder variabelen binnen een individu verklaard kan worden door variabiliteit
in het causale verband tussen medicijn toediening, distributie van het medicijn
in weefsel waar het zijn werking moet doen, en de interactie van het medicijn
met de receptor waaraan het moet binden. Om dit te testen hebben we een 11C PET
radiotracer van de ARB telmisartan gesynthetiseerd, waarbij de originele
molecuul structuur behouden is gebleven. Telmisartan is allereerst gekozen
omdat het een medicijn is van een medicijn klasse waarvan de beschermende
werking op de nieren bewezen is en de kans groot is dat telmisartan binnenkort
in de richtlijnen voorgeschreven zal worden als therapie tegen diabetic kidney
disease. Daarnaast heeft onze groep in eerder onderzoek reeds aangetoond dat
deze medicatie effecten laten zien op meerder renale risico markers en dat er
een grote mate van variabiliteit is tussen patiënten (Schievink et al 2015). De
radiotracer die we gebruiken, 11C-telmisartan, is structureel gelijk aan het
originele medicijn en de farmacodynamische eigenschappen zijn daardoor
behouden. Ook zijn de veiligheid en effectiviteit in een eerdere studie reeds
aangetoond (Shimizu et al 2012), al was niet de input functie en specifieke
binding van telmisartan aan de receptor bepaald. In deze klinische
haalbaarheidsstudie willen we de farmacokinetische karakteristieken van
11C-telmisartan bepalen alsook de specifieke receptor binding, receptor
bezetting en optimale scanning tijd in 9 geselecteerde type II diabeten met een
urine albumin:creatinine ration > 1.7 mg/mmol.

Primair doel;
- het kwantificeren van telmisartan receptor binding in vivo
- het kwantificeren van telmisartan receptor bezetting in vivo
- optimale PET scanning tijd bepalen

Secundair doel:
- exploreren van het effect van telmisartan op geschatte glomerulaire filtratie
snelheid
- exploreren van het effect van telmisartan op urine albumin:creatinine ratio
(UACR)
- exploreren van verschillen in medicijn exposure tussen individuen die een
UACR respons vertonen en individuen die geen UACR respons vertonen

Deze studie zal bestaan uit een screening bezoek, een voorbereidingsperiode
(max 4 week) voor patiënten die met ACEi/ARB behandeld worden, gevolgd door 2
behandeldagen.
Op de eerste studiedag zal na intraveneuze toediening van radiotracer
(11C-telmisartan) een dynamische 90-minuten PET scan genomen worden om de
selectieve opname en opeenstapeling van 11C-telmisartan in nier, aorta en deel
van de lever te bepalen. Op de tweede studie dag zal, na toediening van 20, 80
of 120 mg telmisartan PO, opnieuw een intraveneuze toediening van radiotracer
plaatvinden gevolgd door eenzelfde 90-minusten durende dynamische PET scan
(post drug). In deze tweede scan zijn de receptoren bezet door telmisartan en
kan de opname van 11C-telmisartan vergeleken worden met de eerste baseline
PET-scan, waardoor de receptor bezetting bepaald kan worden op basis van de
binding potentialen in beide scans. In alle patiënten zullen arteriële plasma
monsters genomen worden waarin radioactiviteit en de vrije fractie telmisartan
en diens metaboliet bepaald worden.

Deelnemende patienten dienen 3 of 4 keer naast hun normale bezoek aan een
specialist naar de polikliniek te komen voor studie gerelateerde zaken zoals
screening, bezoek in het kader van de voorbereidingsfase, en de twee
studiedagen.
Tijdens de twee studiedagen komen patienten nuchter naar de polikliniek,
waarbij een arteriele canule geplaatst wordt voor bloed afname.
Patientenkrijgen een 2keer een intraveneuze toediening van 11C-telmisartan en 1
keer een orale toediening van telmisartan. De hoeveelheid radioactiviteit
waaraan patienten blootgesteld wordt is zeer klein waarvan de veiligheid reeds
eerder vastgesteld. Patienten moeten gedurende de dag urine 24-uurs verzamelen.
Deelname is vrijwillig en er zijn geen directe voordelen voor de patient om
deel te nemen aan de studie. Patienten krijgen geen voorrang voor de
behandeling van andere aandoeningen in het ziekenhuis gedurende de studie. Er
zijn minimale risico's voor de patient om deel te nemen aan de studie.