Een open-label fase 2a-studie met een enkele groep van de veiligheid en werkzaamheid van rVA576 bij volwassen patiënten met milde tot matige parapemphigus

Bulleus pemphigoïd (BP) is de meest voorkomende auto-immuun blaarziekte in
West-Europa.

BP is een ernstige aandoening met een hoog bijbehorend ziekte- en
sterftecijfer. Patiënten hebben veel te lijden van gespannen blaren,
bloedblaren, huiderosie, hevige jeuk en pijn. De ziekte komt vooral voor bij
ouderen (>65 jaar).

Onbehandeld kan PB voor een deel van de patiënten een ziekte zijn die vanzelf
geneest waarbij perioden van spontane remissie en exacerbaties elkaar
afwisselen. Bij de meeste patiënten die worden behandeld, verdwijnt BP binnen
1,5-5 jaar, maar de ziekte kan terugkeren als de medicatie wordt stopgezet.

Patiënten worden vaak in het ziekenhuis opgenomen voor de eerste behandeling.
Schattingen van opnamepercentages lopen uiteen, maar zijn over het algemeen
hoog, wat een beeld geeft van de grote ziektelast en kosten voor het
gezondheidszorgstelsel, de patiënten en hun familieleden/verzorgenden. De ernst
van de symptomen en laesies van paraemphigus maken behandeling met
corticosteroïden onontbeerlijk, en regelmatig ziekenhuisbezoek is nodig voor
dosisaanpassingen.

Tijdens de actieve fase gaat de ziekte gepaard met aanmerkelijke morbiditeit en
een sterftecijfer dat tweemaal zo hoog is als dat van de algemene oudere
bevolking. Oudere leeftijd bij aanvang van de ziekte en een zwakke algehele
conditie zijn factoren voor een slechte prognose.

Veel verkrijgbare behandelingen gaan gepaard met toxiciteit en worden soms
slecht verdragen door patiënten met BP. De sterfte in het eerste jaar is
aanmerkelijk hoger bij patiënten die worden behandeld met hoge doseringen
systemische corticosteroïden (prednisolon equivalent >40 mg per dag).

De behandeling zou gericht moeten zijn op beheersing van de symptomen met
minimale bijwerkingen waar mogelijk. De mogelijkheden zijn ruwweg in te delen
in ontstekingsremmers, immunosuppressiva of immunomodulatoren, en procedures
die gericht zijn op verwijdering van circulerende pathogene antilichamen en
ontstekingsmediatoren.

Corticosteroïden zijn de meest gebruikte ontstekingsremmers voor de behandeling
van BP. Ze worden systemisch toegediend, zoals prednisolon, of als zeer
krachtige steroïden op het lichaam aangebracht, zoals clobetasol. Ook
ontstekingsremmende antibiotica zoals tetracyclines worden gebruikt. Langdurig
gebruik gaat gepaard met meerdere bijwerkingen zoals ernstige huidatrofie,
osteoporose, diabetes, glaucoom, cataractvorming, gewichtstoename en psychische
stoornissen.

Azathioprine en methotrexaat worden nog altijd veel gebruikt bij BP.
Intraveneuze immunoglobulinen zijn gebruikt als immunomodulerende middelen bij
BP en andere auto-immuun blaarziekten.

De keuze voor een bepaalde behandeling hangt samen met de individuele
omstandigheden van de patiënt, met name de ernst van de BP en aanwezigheid van
comorbiditeiten. Al deze behandelopties zijn beperkt toepasbaar om redenen die
te maken hebben met werkzaamheid, veiligheid of beide. Er bestaat dus behoefte
aan een veilige en effectieve behandeling voor patiënten met paraemphigus

In een systematische Cochrane review werd de behandeling van BP onder de loep
genomen, waarbij aandacht werd geschonken aan het gebrekkige bewijsmateriaal
voor de huidige behandelparadigma's, de onvervulde behoefte en de noodzaak van
betere evidence-based therapieën.

Het sterftecijfer onder behandelde patiënten ligt naar schatting tussen 20% en
40% in een jaar. Men denkt dat behandeling met corticosteroïden bijdraagt aan
het hoge sterftecijfer in deze kwetsbare oudere populatie. Dit komt, althans
gedeeltelijk, door de aanmerkelijke bijwerkingen die gepaard gaan met het
gebruik van steroïden, zoals hypertensie, diabetes, infecties en osteoporose.
Het kan lastig zijn deze aandoeningen goed onder controle te krijgen en
behandeling ervan brengt een aanzienlijke last met zich mee. Daarom is het
vermijden van systemische corticosteroïden bij deze kwetsbare groep patiënten
zeer wenselijk en is er behoefte aan een veiliger, en effectiever,
evidence-based alternatief.

Zoals we gezien hebben in het recente onderzoek BLISTER zijn er nu aanwijzingen
dat tetracyclines effectief zouden kunnen zijn voor de behandeling van BP.
Tetracyclines zijn eenvoudig verkrijgbare breedspectrum-antibiotica die ook
andere ontstekingsremmende niet-antibiotische eigenschappen hebben. In dit
onderzoek was mometason toegestaan als steroïdale achtergrondmedicatie in doses
van maximaal 30 gram week

In dit vroege proof of concept-onderzoek wordt getracht een inschatting te
maken van de veiligheid en effectiviteit van rVA576 als remmer van complement
C5 en LTB4 voor de behandeling van patiënten met lichte tot matige paraemphigus.

Wat betreft het richting geven aan evidence-based behandeling van paraemphigus
was het ontbreken van een gestandaardiseerd, gevalideerd scoresysteem voor de
aandoening als een belangrijk obstakel. Dit heeft geleid tot problemen rond het
uitwisselen van bewijzen tussen diverse instellingen op het vlak van
therapeutische pogingen omdat er geen algemeen aanvaarde definities bestonden
voor de klinische evaluatie van patiënten met BP.

Er waren gemeenschappelijke termen en eindpunten voor BP nodig zodat
deskundigen mate, activiteit, ernst en therapeutische respons accuraat zouden
kunnen meten en beoordelen, en daarmee klinische onderzoeken zouden kunnen
faciliteren en bevorderen.

De onlangs gepubliceerde aanbevelingen van de International Pemphigoid
Committee zijn het resultaat van 2 jaar gezamenlijke inspanningen om voor
iedereen aanvaarbare gemeenschappelijke definities voor BP op te stellen en tot
een scoresysteem voor de ziekte te komen, de zogeheten BP Disease Area Index.
(BPDAI)

Omdat dit systeem nog nieuw is, zijn er niet genoeg gegevens over de te
gebruiken scheidslijnen tussen lichte, matige en ernstige ziekte. Ook zullen de
verschillende definities van respons en remissie zich in de loop van de tijd
moeten ontwikkelen.
Het is de bedoeling in het onderhavige onderzoek gebruik te maken van BPDAI
voor identificatie van patiënten met lichte tot matige BP. Om ernstige
paraemphigus uit te sluiten is een BPDAI-grens van 56 gebruikt op grond van
onderzoek van Levy-Sitbon et al.
Een daling van 4 punten in BPDAI als een minimaal klinisch relevant verschil
(minimal clinically important difference, MCID) voor verbetering en een
stijging van 3 punten als een MCID voor verergering van de ziekte. We zullen
deze maten gebruiken voor de beoordelingen in dit onderzoek.
Na overleg met deskundigen in het veld is gekozen voor een BPDAI-score van 10
als minimaal deelnamecriterium.
Omdat er sprake is van een kortdurend onderzoek, een enkelarmig onderzoek en
een eerste onderzoek naar rVA576 voor paraemphigus, zal verandering ten
opzichte van de uitgangswaarde worden gebruikt als criterium voor effectiviteit.

Dit onderzoek zal niet alleen de opdrachtgevers helpen bij het ontwerpen van
verdere klinische onderzoeken met BP indien van toepassing, maar het zal ook
belangrijke gegevens opleveren ter bevordering van het gebruik van BPDAI bij de
behandeling van BP voor deskundigen en andere onderzoekers.

De BPDAI telt 2 scores: totale BPDAI-activiteit en totale BPDAI-schade. De
score voor totale BPDAI-activiteit is de rekenkundige som van de 3 onderdelen *
huidblaren/-erosie, urticaria/erytheem en slijmvliesblaren/-erosie.
De score voor totale BPDAI-schade is de rekenkundige som van alle items die per
gebied worden beoordeeld op schade veroorzaakt door kenmerken met een meer
blijvend karakter zoals post-inflammatoire hyperpigmentatie, littekenvorming en
dergelijke. BPDAI kwantificeert op aantal laesies en drempels voor omvang.
Laesies worden beoordeeld op grond van de aangetaste gebieden. BPDAI kent extra
gewicht toe aan huidgebieden die meestal door BP worden aangetast, zoals de
ledematen, en minder gewicht aan schedel en gezicht, teneinde de klinische
respons bij BP beter te kunnen differentiëren.
De sco

Primaire doelstelling: De veiligheid van rVA576 beoordelen bij volwassen
patiënten met milde tot matige parapemphigus.
Secundaire doelstellingen: Om de werkzaamheid van rVA576 en het effect ervan op
de kwaliteit van leven van rVA576 te beoordelen bij volwassenen met lichte tot
matige paraemphigus.

Open-label studie met een enkele groep.
Patiënten met parapemphigus worden behandeld met een rVA576-regime van 30 mg
eenmaal per dag gedurende 6 weken.

Open-label studie met een arm. Paraemphigus patienten worden behandeld met 30 mg rVA576 een keer per dag voor 6 weken.

Hoewel de ervaring met rVA576 in de klinische setting tot op heden beperkt is,
kunnen de klinische implicaties van remming van complement C5 worden afgeleid
uit een combinatie van genetische en epidemiologische studies, dierstudies en
ervaringen met eculizumab (Soliris®). Deficiëntie van complement C5 bij mensen
is een zeldzame erfelijke aandoening die wordt veroorzaakt door diverse
genetische defecten waaronder mutaties in de C5-exons. Mensen met de aandoening
hebben een predispositie voor gramnegatieve infecties, in het bijzonder
meningokokkenmeningitis [Densen, 1989].

RVA576 is tot op heden (2 november 2017) toegediend aan ongeveer 42
proefpersonen, 32 gezonde vrijwilligers en 10 patiënten. Bij deze mensen
werdrVA576 over het algemeen goed verdragen.

In het onderzoek met enkelvoudige oplopende doses (VA576) werd het geneesmiddel
goed verdragen; er waren geen ernstige of hevige bijwerkingen en slechts lichte
reacties op de injectieplaats. Er werden in totaal 3 bijwerkingen gemeld bij 2
van de 16 gezonde vrijwilligers die het actieve geneesmiddel kregen en bij 1
van 8 proefpersonen die placebo kregen. Er was geen dosisrelatie, drie van de
vier bijwerkingen traden op bij de laagste dosis en één in de derde van vier
dosisstappen. De bijwerkingen, die licht waren en spontaan genazen, waren licht
gevoel in het hoofd (1), symptomen van verkoudheid (1), pijn in de arm van de
injectieplaats (1) en het niet kunnen verdragen van fel licht (1).

Een proefpersoon in cohort 1 die 3 doses rVA576 en 4 doses ciprofloxacine kreeg
in het fase 1b-onderzoek met meerdere doseringen (AK577) had aanmerkelijk
verhoogde concentraties creatininekinase (CK) en serummyoglobine op dag 2. De
proefpersoon was klinisch stabiel en troponine was negatief. De
hoofdonderzoeker besloot de behandeling metrVA576 en ciprofloxacine te staken
en de proefpersoon uit het onderzoek te halen. De verhoogde CK- en
myoglobinespiegels veroorzaakten geen symptomen bij de proefpersoon. De
CK-spiegel was op dag 6 aanmerkelijk gedaald en op dag 28 weer teruggekeerd
naar de normale waarde. De onderzoeker was van mening dat deze bijwerking
verband hield met de toediening van ciprofloxacine omdat dit een bekende maar
zeldzame bijwerking van het geneesmiddel is. Hij dacht niet dat er verband was
met rVA576. Cohort 4 (met slechts 4 actieve proefpersonen) ontving dezelfde
ablatieve dosis als cohort 1, 2 en 3 en een onderhoudsdosis van 22,5 mg eenmaal
daags gedurende 19 dagen. De proefpersonen in cohort 4 werden gevolgd gedurende
een 7-daagse herstelperiode van dag 21 t/m 28.
In het nog lopende fase II-onderzoek met PNH-patiënten (AK579) hebben vijf
proefpersonen het onderzoek voltooid en zij hadden allen bijwerkingen die
verband hielden met de behandeling. De meeste behandelingsgerelateerde
bijwerkingen waren reacties op de injectieplaats (goed voor 92% van alle
bijwerkingen). Huiduitslag werd waargenomen bij één patiënt en hypofosfatemie,
hypoproteïnemie bij een andere patiënt op twee afzonderlijke momenten naast
verergering van artrose. Een andere patiënt had hoofdpijn en pijn in de
bovenbuik.

In een retrospectieve evaluatie van PNH-patiënten die langdurig waren behandeld
met eculizumab (Soliris®), kregen 2 van de 96 patiënten meningokokkenmeningitis
Proefpersonen die op dit moment eculizumab krijgen wordt langdurige profylaxe
tegen Neisseria meningitidis geadviseerd in de vorm van ofwel actieve
immunisatie ofwel langdurig antibioticagebruik of beide [Dmytrijuk et al,
2008]. In dit onderzoek zullen maatregelen tegen meningokokken in individuele
gevallen op advies van de onderzoekers en in overeenstemming met de
plaatselijke praktijk worden genomen. Bij toxicologische studies van beperkte
duur met zowel eculizumab (Soliris®) als rVA576werden geen bijwerkingen of
bevindingen gemeld die toe te schrijven waren aan C5-remming, maar onderzoekers
wordt geadviseerd alert te blijven op mogelijke infecties, ook bij
proefpersonen die immunisatie tegen meningokokken hebben gehad.

Er zijn GLP-onderzoeken met dagelijkse d.w.z. herhaalde doses met muizen (1, 3
en 6 maanden) en cynomolgusapen (1 maand) uitgevoerd en voltooid. In de
muizenstudie van 3 maanden (hooggedoseerde groep 5mg/kg) werden geen
geneesmiddelgerelateerde bijwerkingen gevonden anders dan een toename in de
incidentie en ernst van microscopische tekenen van ontsteking aan de hand van
histopathologie op de plaats van de injectie (scapula-gebied alleen bij muizen)
die werden beschouwd als gerelateerd aan rVA576. In de muizenstudie van 6
maanden (hoge dosis 6,5 mg/kg) werd de NOAEL vastgesteld, maar
histopathologisch werden er wel inflammatoire veranderingen waargenomen op de
toedieningsplek. Er werd geringe immunostimulatie in de lokale lymfeklieren
bij beide geslachten waargenomen bij 6,5 mg/kg en in de milt van mannetjes.
OmdatrVA576 een xenoloog eiwit is (afkomstig van een eiwit uit tekenspeeksel)
bestaat de mogelijkheid dat langdurig gebruik ervan gepaard kan gaan met de
vorming van antistoffen die het effect van het geneesmiddel zouden kunnen
neutraliseren of ongewenste effecten zouden kunnen veroorzaken. Met de
immunogeniciteitsstudie met muizen en de hierboven beschreven 58-daagse
dosering van het 4 jaar oude kind en de lopende behandeling van de Nederlandse
PNH-patiënt die resistent is tegen eculizumab (Soliris®) en gegevens van 6
maanden en langer van de 4 PNH-patiënten die het fase II-onderzoek (AK579)
hebben voltooid, is dit risico enigszins weggenomen. Langdurig gebruik van
xenologe eiwitten wordt ook ondersteund door ervaringen met andere
therapeutische moleculen afkomstig van parasieten zoals het uit bloedzuigers
afkomstige antistollingsmiddel lepirudine.

Het potentieel van rVA576 om fototoxiciteit te induceren is op dit moment
onbekend. Daarom dienen patiënten die rVA576 krijgen, te worden geadviseerd
overmatige blootstelling aan zonlicht of uv-licht (bijvoorbeeld zonnebanken) te
vermijden voor de duur van het onderzoek en gedurende vijf halfwaardetijden na
de laatste toediening van rVA576 (6 uur).