Een Pilot, Open-Label, Phase 2, Single-Center, Repeat Dose, Proof-of- Concept Safety naar Farmacodynamiek en Efficacy van Oraal Toegediende Dapansutrile Capsules bij Patie*nten met het syndroom van Schnitzler

Het syndroom van Schnitzler is een zeldzame autoinflammatoire aandoening,
gekarakteriseerd door chronische urticarial, botpijn, de aanwezigheid van een
monoklonaal IgM antilichaam, en terugkerende koorts. Hoewel vele therapeutische
opties in de literatuur zijn beschreven, namelijk: corticosteroïden, NSAIDs,
colchicine, dapsone, thalidomide, interferon-α, rituximab, immunoglobulines, en
methotrexaat, blijft de behandeling van het syndroom van Schnitzler uitdagend.
Patiënten zijn vaak afhankelijk van een hoge dosis corticosteroïden, met
toxiciteit tot gevolg. Hoewel op de korte termijn vaak succesvol, zijn afweer
onderdrukkende medicijnen over het algemeen niet effectief om lange-termijn
remissie te bewerkstelligen. Hoewel de etiologie en pathofysiologie van het
syndroom van Schnitzler onbegrepen blijft, suggereerde een case report van
Pizzirani et al (2009) dat dysfunctie van het inflammasome en verwerking van
IL-1β bijdragen aan de onderliggende pathogenese. *Peripheral Blood Mononuclear
Cells* (PBMCs) en monocyten van patiënten met het syndroom van Schnitzler
produceren meer IL-1β en IL-6 na LPS-stimulatie dan controle PBMCs (Ryan 2008,
Pizzirani 2009, de Koning 2015). Omdat IL-1β activiteit gemoduleerd wordt door
IL-1 receptor antagonist (IL-1Ra, welke de binding van IL-1 en IL-1β aan IL-1R1
blokkeert), werd recombinant IL-1Ra, ofwel anakinra, onderzocht als therapie
voor het syndroom van Schnitzler. Dit bleek met succes, binnen enkele uren
nemen de urticaria af en binnen enkele dagen daalt het CRP en de leukocytose.
Omdat er geen goedgekeurde behandelingen voor het syndroom van Schnitzler
bestaan, wordt anakinra off-label gebruikt. De resultaten van deze
proof-of-concept studie zullen ons inzicht geven in het potentiele gebruik van
dapansutrile capsules als behandeling voor het syndroom van Schnitzler. De
resultaten van deze studie zullen als handvaten dienen voor toekomstige
klinische studies.

De doelen van deze clinical trial zijn als volgt:
1. Het onderzoeken van veiligheid, verdraagzaamheid en farmacokinetiek van
dapansutrile capsules in patiënten met het syndroom van Schnitzler
2. Het onderzoeken van de klinische activiteit van dapansutrile capsules,
waaronder het veranderen van symptomen van het syndroom van Schnitzler, na het
staken van anakinra
3. Het onderzoeken van farmacodynamiek en verandering in
ontstekingsparameters na orale toediening van dapansutrile capsules, vanaf het
staken van anakinra, en na het staken van alle medicatie

Dit is een Pilot, Open-Label, Phase 2, Single-Center, Repeat Dose,
Proof-of-Concept Safety naar Farmacodynamiek en Efficacy van Oraal Toegediende
Dapansutrile Capsules bij Patiënten met het syndroom van Schnitzler welke onder
controle is met anakinra. Ten minste 5, maar niet meer dan 10, patiënten zullen
aan deze studie deelnemen.

Patiënten die gedurende 6 weken goed op anakinra (Kineret®) reageren zullen op
dag 1 (screening/eerste visite) gescreend worden voor deelname aan deze studie.
Wanneer patiënten daadwerkelijk in aanmerking komen voor deelname en informed
consent is verkregen, zal de eerste dosis dapansutrile in een klinische setting
(Radboudumc)worden toegediend. Dan zullen ook veiligheid- en
effectiviteitmetingen worden afgenomen. Deelnemers zullen gedurende 14 dagen
tweemaal daags oraal dapansutrile innemen. Deelnemers zullen gedurende dag 1,
dag 2, en dag 3, naast de dapansutrile, hun reguliere dosis anakinra blijven
gebruiken om deze vervolgens te staken. Aan het einde van de 14 dagen
dapansutrile zullen deelnemers alle medicatie stoppen tot de eerste symptomen
van het syndroom van Schnitzler zich weer manifesteren. Deelnemers zullen dan
contact zoeken met de onderzoekers en de kliniek (Radboudumc) bezoeken (Symptom
Onset visit, of SOV) zodat de Investigator kan beslissen of de anakinra moet
worden herstart. Daarnaast zullen deelnemers een bezoek brengen aan de kliniek
op dag 5, 9, 14, 15, 16, 18, en 21 voor follow-up visites met daarnaast een
telefonische afspraak op dag 42 ( 3 dagen) voor aanvullende follow-up. De dag
15 ( 1 dag), dag 16 ( 1 dag), en dag 18 ( 1 dag) bezoeken zullen alleen
plaatsvinden wanneer de anakinra nog niet werd herstart.

Deelnemers krijgen de optie in Nijmegen te verblijven na de visite op dag 14 om
zodoende gemakkelijk de follow-up visites van dag 15, 16, en 18 te volbrengen
tot de symptomen van het syndroom van Schnitzler terugkeren. Een andere optie
voor deze visites is een thuisbezoek van een studie verpleegkundige.

Metingen omtrent veiligheid zullen ieder bezoek worden afgenomen en deelnemers
noteren frequentie en intensiteit van symptomen, inclusief lichaamstemperatuur,
in een daarvoor bestemd dagboek. Veiligheid en verdraagzaamheid zullen middels
monitoring van adverse events (AEs) geëvalueerd worden. Daarnaast zullen
bevindingen bij lichamelijk onderzoek, de vitale parameters en
laboratoriumuitslagen, inclusief ontstekingsparameters gemonitord worden.

Klinische activiteit wordt middels het dagboek, de *Global Assessment of
Disease Activity* scorelijst en laboratorium- (inclusief ontstekingsparameters
zoals CRP) en urineonderzoek worden geëvalueerd. Dagelijkse dagboeknotities
zullen starten op dag 1 (screening/eerste visite) en doorgaan tot de Symptom
Onset visit (SOV) of de visite op dag 21 (afhankelijk van welke zich als
laatste voordoet).

Dapansutrile capsules (100mg) zullen door de deelnemers zelf gedurende de 14 studiedagen oraal worden ingenomen. De eerste inname is op dag1 (screening/eerste visite) en de laatste inname is op dag 14. De dosis bestaat uit vijf 100 mg dapansutrile capsules welke tweemaal daags, 12 uur uit elkaar, oraal worden ingenomen, resulterend in een totaal van 1 gram dapansutrile per dag. Als een deelnemer voor de visite op dag 14 een toename van symptomen ervaart, kan de Investigator beslissen de dosisfrequentie te verhogen tot een maximum van 2 gram per dag. Bij de bloedafnames zullen farmacokinetiek, klinische chemie, en hematologie worden bepaald, evenals farmacodynamiek bepalingen in de urine. Deelnemers moeten een dagboek bijhouden, startend op dag 1 (screening/eerste visite) tot de Symptom Onset visit (SOV) of de visite op dag 21 (afhankelijk van welke zich als laatste voordoet).

Omdat er geen goedgekeurde behandelingen voor het syndroom van Schnitzler
bestaan, wordt anakinra off-label gebruikt. Het klinisch effect van anakinra is
vaak snel zichtbaar. Binnen enkele uren na toediening nemen de urticaria af en
binnen enkele dagen daalt het CRP en de leukocytose. De korte halfwaardetijd
van anakinra (4 tot 6 uur) maakt dat patiënten dagelijks injecties moeten
zetten welke als pijnlijk worden ervaren en soms leiden tot lokale irritatie.
De studiemedicatie, dapansutrile capsules, wordt klinisch ontwikkelt voor de
behandeling van het syndroom van Schnitzler en zou de bijkomende inflammatie
kunnen remmen.

De belasting en risico*s voor deelname aan deze studie worden als volgt
samengevat:
- De tijd welke nodig is voor visites en het invullen van het dagboek
- Het afhouden of uitstellen van standaardtherapie
- Inname van 10 capsules per dag (tot 20 capsules wanneer de dosis wordt
verhoogd)
- Het ondergaan van studie-gerelateerde onderzoeken zoals bloedafname,
lichamelijk onderzoek, en afnemen van vitale parameters
- Potentiele bijwerkingen van het studiemedicijn (diarree, rugpijn, migraine,
contactdermatitis, eczeem, hoofdpijn, of een allergische reactie)
- Potentieel ongemak ten gevolge van de evaluaties (met name bloedafname)
- Potentiele toename van de symptomen van het syndroom van Schnitzler