Fase II-onderzoek naar de preliminaire diagnostische werking van [68Ga]-NeoBOMB1 bij volwassen patiënten met maligniteiten met een bekende overexpressie van Gastrin-Releasing Peptide Receptor (GRPR).

GRP is een bombesine-achtige peptidegroeifactor die betrokken is bij de
regulering van verschillende centrale en perifere functies. Door zich te binden
aan een extracellulaire GRP-receptor (GRPR) activeert deze een intracellulaire
G-proteïne die verdere kettingreacties in werking zet. Naast zijn fysiologisch
uitgebreide rol is aangetoond dat GRP een krachtig mitogeen voor normale en
neoplastische weefsels is en kan het betrokken zijn bij groeidisregulatie en
carcinogenese.

Inderdaad is upregulatie van GRP/GRPR gemeld bij verschillende kankers,
waaronder borst-, prostaat-, dikkedarm- en longkanker (kleincellig en
niet-kleincellig), maag-, alvleesklier-, baarmoeder- en eierstokkanker,
squameuze celkanker in hoofd en nek en bij verschillende maligniteiten van het
centrale zenuwstelsel.

Overexpressie van GRPR is bijvoorbeeld onderzocht in primaire en uitgezaaide
borstkanker onder verschillende moleculaire subtypen. Overexpressie van GRPR is
het sterkst in verband gebracht met oestrogeenreceptor (ER)-positiviteit en
werd aangetroffen bij meer dan 75% van de primaire tumormonsters en bij meer
dan 90% van uitzaaiingen hiervan in de lymfeklieren.

Tegelijkertijd is een zeer grote overexpressie van GRP-receptoren aangetoond in
prostaatweefsels die al neoplastisch waren of die zich in het proces van
maligne transformatie bevonden (dat wil zeggen prostaat intra-epitheliale
neoplasieën). In dit specifieke geval werden GRP-receptoren beschouwd als
markers voor vroege moleculaire gebeurtenissen in prostaatcarcinogenese en
werden ze als nuttig beschouwd voor het onderscheiden van prostaathyperplasie
en prostaatneoplasie.

In de longen is GRP aangetroffen in de pulmonale endocriene cellen en is hij
verantwoordelijk voor longontwikkeling en -rijping. Niettemin is GRP ook
gerapporteerd in relatie tot groeidisregulatie en carcinogenese bij
proliferatie van niet-kleincellige longkanker (NSCLC). Inderdaad hebben
verhoogde GRP-niveaus geleid tot een verhoogde afgifte van pro-liganden voor
epidermale groeifactor-receptor (EGFR) met daaropvolgende activering van EGF en
latere mitogeen-geactiveerde proteïnekinase-routes.
Aanwezigheid van GRP en/of expressie van GRPR zijn eveneens onderzocht in
colorectale kankermonsters (primaire tumor, lymfeklieren en uitgezaaide
laesies), waarbij meer dan 80% van de monsters tot GRP/GRPR-expressie kwam, in
tegenstelling tot naastliggend normaal gezond epitheel.

Over het geheel genomen is in de literatuur steeds meer bewijs te vinden dat
GRPR een waardevol target zou kunnen zijn.
Peptide-receptor-agonisten zijn lang de favoriete liganden geweest voor
ontwikkeling en gebruik van tracers in nucleaire geneeskunde, dankzij hun hoge
radioactieve accumulatie in de doelcellen na internalisering van het
receptor-radioligand-complex. GRPR-antagonisten zijn echter vergeleken met
GRPR-agonisten en toonden een grotere tumoropname en een beter beeldcontrast.
Verder kunnen GRPR-antagonisten op een veiligere klinische manier worden
gebruikt, omdat er geen acute biologische bijwerkingen worden verwacht.

De verrichter (sponsor) heeft het onderhavige protocol daarom ontworpen om vast
te stellen of het ligand NeoBOMB1, een antagonist met een hoge affiniteit voor
GRPR, radioactief gelabeld met een goed omschreven PET-isotoop, Gallium-68
(68Ga) een geschikte radioactieve tracer is voor in vivo-detectie van
maligniteiten met GRPR-expressie, waarbij de focus op dit moment ligt bij
borstkanker, prostaatkanker, longkanker (kleincellig en niet-kleincellig) en
colorectale kanker.

Primaire doelstelling
• Het karakteriseren van preliminaire targeting-eigenschappen van
[68Ga]-NeoBOMB1 bij patiënten met maligniteiten met een bekende overexpressie
van GRPR.

Secundaire doelstellingen
• Het beoordelen van de veiligheid en verdraagbaarheid van een enkele
diagnostische dosis [68Ga]-NeoBOMB1, toegediend als intraveneuze bolusinjectie.
• Het beoordelen van de biodistributie, farmacokinetiek, stralingsdosimetrie en
geabsorbeerde doses in kritieke organen voor [68Ga]-NeoBOMB1 bij een beperkte
groep patiënten.
• Het vaststellen van de optimale drempel, uitgedrukt als de Standardized
Uptake Value (SUV), voor het onderscheiden van positieve resultaten van
Positron Emission Tomography (PET)-beeldvorming van negatieve.
• Het inschatten van de PET-beeldvormingsprestaties van [68Ga]-NeoBOMB1, op
basis van laesie en patiënt, ten opzichte van de vergelijkbare standaard
beeldvormingspraktijk op basis van het type tumor.
• Het inschatten van de PET-diagnostische prestaties van [68Ga]-NeoBOMB1, op
basis van laesie en patiënt, ten opzichte van de histopathologische bevindingen
met betrekking tot GRPR (bijvoorbeeld IHC).


Verkennend doel
• Het evalueren van geabsorbeerde tumordoses voor mogelijke toepassing van
[177Lu]-NeoBOMB1.

Dit is een multi-center, open-label fase II-onderzoek met een eenmalige dosis
bij patiënten met tumortypen met een bekende overexpressie van GRPR, waaronder
borstkanker, prostaatkanker, colorectale kanker, niet-kleincellige longkanker
(NSCL) en kleincellige longkanker (SCL). De populatie wordt onderverdeeld in
twee groepen:

• een fase II-dosimetriegroep, bestaande uit 10 patiënten (gesplitst in
borstkanker: n=5 vrouwelijke patiënten en prostaatkanker: n=5 mannelijke
patiënten) die verschillende onderzoeken zullen krijgen ter bevestiging van
eerdere gegevens over biodistributie van tracers, stralingsdosimetrie,
verblijfstijd voor kritische organen en geabsorbeerde doses in kritische
organen van [68Ga]-NeoBOMB1. Er worden veneuze volbloed- en urinemonsters
afgenomen voor activiteit-gebaseerde farmacokinetische karakterisering;
• een fase II-niet-dosimetriegroep, bestaande uit 40 patiënten die gesplitst
zijn in:
* Borstkanker: n=5
* Prostaatkanker: n=5
* Colorectale kanker: n=10
* NSCLC: n=10
* SCLC: n=10

Patiënten in de niet-dosimetriegroep krijgen één vroege en één late
PET-beeldacquisitie van het hele lichaam, zonder bloed- en urineafname. Alleen
patiënten met een prostaattumor krijgen een aanvullende vroege statische
PET-scan van 5 minuten om uitzaaiingen in de lymfeklieren beter te beoordelen
(indien van toepassing).

GRPR-expressie moet beoordeeld worden terwijl het onderzoek loopt, binnen 4
weken na injectie van IMP via immuunhistochemie-kleuring uit gearchiveerde of
recente biopsiemonsters (niet ouder dan 6 maanden vóór injectie van IMP).
De doelstellingen van het onderzoek gelden voor de gehele onderzoekspopulatie,
met uitzondering van de secundaire doelstelling met betrekking tot de
biodistributie en dosimetrie, die alleen geldt voor de dosimetriegroep.

Elke proefpersoon ontvangt 1 dosis (5.5mL) onderzoeksmiddel via een infuus op visite "Dag 1"

De proefpersonen moeten een lichamelijk onderzoek ondergaan en worden geacht
niet zwanger te worden of hun partner zwanger te maken. Verder zullen er ECGs,
bloedafnames en urine-collecties uitgevoerd worden. Het onderzoeksmiddel wordt
door middel van een IV injectie toegediend. Er zullen PET/CT Scans worden
uitgevoerd.

Het aantal bloedafnames varieert per groep. In totaal zal er 4 tot 5 keer bloed
afgenomen worden. Het totale volume van deze afnames is ongeveer 66 tot 91 mL
bloed.

Het aantal PET/CT scans varieert per groep. Er zullen 2 tot 4 scans
plaatsvinden. De verwachte totale ontvangen dosis straling bedraagt ongeveer
13.9 mSV bij low dose CT en 29.6 mSV bij high dose CT.

Het risico van deelname wordt laag ingeschat en is beperkt tot eventuele
bijwerkingen van het onderzoeksmiddel en de bijbehorende tests. Het
onderzoeksmiddel wordt naar de huidige ervaring goed verdragen. De resultaten
van het onderzoek kunnen bijdragen aan een verbeterde diagnostische methode bij
het detecteren van (terugkerende) GRPR kankersoorten.