Een gerandomiseerd, enkele-locatie, open-label, 2-weg crossover, enkele dosering fase 1 onderzoek naar de biologische equivalentie van 2 tapentadol 25 mg verlengde-afgifte tabletten en 1 tapentadol 50 mg verlengde­afgifte tablet in gezonde mannelijke deelnemers na een ontbijt

Tapentadol is in veel landen over de hele wereld goedgekeurd, onder andere in
Australië, Canada, de Europese Unie en de VS. De farmaceutische vormen die op
dit moment op de markt zijn, zijn tabletten met een verlengde afgifte (met een
sterkte van 25 tot 250 mg) voor de behandeling van chronische pijn bij
volwassenen, tabletten met directe afgifte (met een sterkte van 50 tot 100 mg)
en een drankje voor de behandeling van acute pijn bij volwassenen.

Tapentadol is een pijnstiller die aangrijpt op het centrale zenuwstelsel (dat
wil zeggen in de hersenen). De pijnstiller heeft een tweevoudige werking:
1. Tapentadol werkt als een pijnstiller uit de medicijnklasse van opiaten
(bijvoorbeeld morfine)
2. Tapentadol zorgt ervoor dat de boodschapperstof norepinefrine langer werkt,
waardoor onder andere de mate waarin pijn gevoeld wordt beïnvloed wordt.

Tapentadol staat op Lijst 1 van de Opiumwet en valt daardoor onder de
voorwaarden van deze wet.

In dit medisch-wetenschappelijk onderzoek worden 2 verschillende tabletten met
een verlengde afgifte vergeleken. Een tablet bevat 25 mg en de andere 50 mg
tapentadol. Beide vormen zijn al goedgekeurd en op de markt beschikbaar.

Het doel van dit onderzoek is te onderzoeken of twee 25 mg tapentadol tabletten
met verlengde afgifte op dezelfde manier in het lichaam wordt opgenomen en
uitgescheiden (dit wordt farmacokinetiek genoemd) als een 50 mg tapentadol
tablet met verlengde afgifte (dit wordt bioequivalentie genoemd).

Daarnaast zal worden onderzocht hoe veilig beide tabletten zijn en hoe goed ze
worden verdragen als ze aan gezonde vrijwilligers worden toegediend. Tapentadol
is geen nieuw middel; beide tapentadol formulering die in dit
medisch-wetenschappelijk onderzoek gebruikt worden zijn al goedgekeurd en
beschikbaar op de markt.

Het eigenlijke onderzoek bestaat uit 2 periodes waarin de vrijwilliger
gedurende 4 dagen (3 nachten) in het onderzoekscentrum locatie UMCG zal
verblijven. Tussen de periodes zit een periode van 4 tot 11 dagen waarin de
vrijwilliger niet in het onderzoekscentrum verblijft.

Dag 1 is de dag waarop het onderzoeksmiddel tijdens beide periodes wordt
toegediend. De vrijwillier wordt voor beide periodes om 14:00 uur op de middag
voorafgaand aan de dag van de toediening van het onderzoeksmiddel in het
onderzoekscentrum verwacht. De vrijwilliger verlaat het onderzoekscentrum op
Dag 3 van beide periodes.

De vrijwilliger krijgt tapentadol als 1 tablet (50 mg, referentie toedieningsvorm) en 2 tabletten (25 mg elk, test toedieningsvorm), toegediend via de mond met 240 mL kraanwater. De vrijwilliger krijgt beide vormen van het onderzoeksmiddel na een vetrijk ontbijt. Dit vetrijke ontbijt is een uitgebreid ontbijt met een vaste samenstelling (2 gebakken eieren, een portie spek, gebakken aardappelen, brood en melk). Het ontbijt moet precies op tijd beginnen en binnen 30 minuten in zijn geheel opgegeten worden. Gedurende 1 uur voor en na de toediening van het onderzoeksmiddel mag de vrijwilliger niets eten en drinken anders dan het vetrijke ontbijt en het water voor de inname van het onderzoeksmiddel. Vanaf 1 uur na de toediening mag de vrijwilliger weer gewoon drinken. De vrijwilliger krijgt ongeveer 4,5 uur na de inname van het onderzoeksmiddel een lunch. In welke volgorde de vrijwilliger de referentie en de test toedieningsvorm krijgt, wordt door loting bepaald. De helft van de vrijwilligers begint met de referentie en de helft met de test vorm. De vrijwilliger krijgt in de tweede periode de andere vorm toegediend. De planning van het onderzoek is als volgt: Periode 1 (Dag 1) Volgorde 1 - 2 x 25 mg Test tabletten Volgorde 2 - 1 x 50 mg Referentie tablet 7 tot 14 dagen Uitwasperiode Periode 2 (Dag 1) Volgorde 1 - 1 x 50 mg Referentie tablet Volgorde 2 - 2 x 25 mg Test tabletten

Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt
niet iedereen daarmee te maken.

Er is al veel kennis opgedaan over tapentadol bij mensen uit ervaring in tal
van medisch wetenschappelijke onderzoeken bij gezonde vrijwilligers en bij
patiënten, en uit spontane meldingen van patiënten die werden behandeld na het
verlenen van een vergunning voor het in de handel brengen. Enkelvoudige doses
van maximaal 300 mg tapentadol tweemaal daags en doses tot 250 mg verlengde
afgifte tapentadol tweemaal daags bleken veilig en goed te verdragen te zijn
bij gezonde vrijwilligers. De farmaceutische toedieningsvormen die in dit
medisch-wetenschappelijk onderzoek gebruikt worden zijn al goedgekeurd en
daarom wordt de 50 mg dosis van verlengde afgifte tapentadol per
behandelingsperiode, als veilig beschouwd voor de vrijwilliger.

De meest voorkomende bijwerkingen (die voorkwamen bij meer dan 10% van de
behandelde patiënten) in medisch wetenschappelijk onderzoek naar tabletten van
tapentadol met verlengde afgifte van de werkzame stof in het dosisbereik van 50
mg tot 250 mg tweemaal daags waren misselijkheid, duizeligheid, slaperigheid,
hoofdpijn en constipatie.

In zeldzame gevallen kan behandeling mat tapentadol leiden tot een langzamere
of zwakkere ademhaling dan te verwachten is. Het is bekend dat dit voorkomt bij
andere opiaten.

Er zijn geïsoleerde gevallen van *serotonine syndroom* gerapporteerd als
tapentadol samen met een bepaalde klasse antidepressiva (selectieve serotonine
heropname inhibitoren) gebruikt wordt. Dit syndroom wordt gekarakteriseerd door
verwarring, abnormale onrust, koorts, zweten, spier krampen en diarree en is
een medisch noodgeval. Als de vrijwilliger dit soort medicatie gebruikt, mag
hij niet meedoen met dit medisch-wetenschappelijk onderzoek.

Van sommige medicijnen die boodschapper verbindingen zoals norepinefrine
beïnvloeden zijn gevallen bekend van een verhoogd risico op zelfmoord bij
depressieve patiënten. Hoewel tapentadol het effect van norepinefrine versterkt
is er tot nu toe geen bewijs voor een hoger risico met tapentadol.

Zoals met alle medicijnen kunnen er allergische reacties
(overgevoeligheidsreacties) optreden na inname van tapentadol. Deze uiten zich
als roodheid van de huid, jeuk, koorts, kortademigheid of verstoorde
bloedcirculatie tot het niveau van een levensbedreigende shock. Er zijn
geschikte medicijnen en behandelingen beschikbaar om deze problemen te
beheersen. Tijdens het verblijf in het onderzoekscentrum is medisch personeel
aanwezig dat getraind is in het behandelen van medische noodgevallen en zal de
vrijwilliger in de gaten houden. Als de vrijwilliger een allergie voor
medicijnen heeft of lijdt aan een ernstige allergisch aandoening, mag hij niet
meedoen aan dit medisch-wetenschappelijk onderzoek.

Tapentadol is niet onderzocht bij patiënten die leiden aan toevallen. Daarom
kan de vrijwilliger niet deelnemen aan dit onderzoek als hij lijdt aan
toevallen of epilepsie of hier in het verleden aan heeft geleden.

Meer informatie over bijwerkingen van tapentadol staan in de bijsluiter en in
een aparte bijlage van de proefpersoneninformatie.

Het onderzoeksmiddel kan ook bijwerkingen hebben die nog onbekend zijn.

Bloedafname
Het inbrengen van de naald voor bloedafname en/of het inbrengen van een
verblijfscanule kunnen pijn, een bloeding of een milde infectie veroorzaken op
de plek waar de naald in de arm wordt gebracht. Een andere mogelijke reactie
kan zijn dat de vrijwilliger zich duizelig voelt of een licht gevoel krijgt in
het hoofd. Zeldzame complicaties tijdens of na een bloedafname zijn
flauwvallen, een bloedprop, infecties, ontsteking van de ader, littekenvorming
in de ader, zenuwschade en onopzettelijk aanprikken van een slagader. De
hoeveelheid bloed die we tijdens dit onderzoek afnemen, geeft bij volwassenen
geen problemen. Ter vergelijking: bij de bloedbank wordt 500 milliliter bloed
per keer afgenomen. Om medische redenen kunnen extra bloedmonsters worden
afgenomen.

ECG-elektroden
Voor het bewaken van het hartritme worden elektroden (kleine, plastic
pleisters) op bepaalde locaties op de borst en de buik geplaatst. Langdurige
toepassing van deze elektroden kan huidirritatie (huiduitslag en jeuk)
veroorzaken.

Procedures: pijn, lichte bloedingen, blauwe plekken, mogelijk een infectie.