*GRAVITAS-301: Een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde fase 3-studie van itacitinib of placebo in combinatie met corticosteroïden voor de eerstelijnsbehandeling van acute graft-versus-hostziekte*

• Man of vrouw, 18 jaar of ouder; buiten de Europese Unie, kan een hogere leeftijdsgrens gelden, afhankelijk van lokale regels (bijv. 20 jaar en ouder in Taiwan en Japan).
• Heeft 1 allo-HSCT ondergaan van om het even welke donor (al dan niet verwant en ongeacht de mate van HLA-overeenkomst) en om het even welke donorbron (beenmerg, stamcellen uit perifeer bloed of navelstrengbloed) voor een hematologische maligniteit of aandoening. Personen die myeloablatieve conditioneringsregimes met verminderde intensiteit krijgen, komen in aanmerking.
• Klinisch vermoeden van aGVHZ graad II tot IV volgens MAGIC-criteria, optredend na allo-HSCT en eventuele behandeling met profylactische medicatie voor GVHZ. Er moeten biopten worden afgenomen om aGVHZ pathologisch te bevestigen. Wanneer een biopt negatief is, niet kan worden afgenomen of wanneer het afnemen van een biopt gecontraïndiceerd is, volstaat klinische verdenking van aGVHZ door de behandelende arts, op voorwaarde dat alternatieve diagnoses van geneesmiddeleffecten of infectie op adequate wijze worden uitgesloten.
• Aanwijzingen voor het aanslaan van de navelstrengbloedtransplantatie (bv. absolute neutrofielentelling >= 0,5 × 109/l gedurende 3 opeenvolgende beoordelingen als er eerder ablatietherapie werd gebruikt). Gebruik van groeifactorsuppletie is toegestaan.
• Bereid zijn om zwangerschap of het verwekken van kinderen te voorkomen op basis van 1 van de volgende criteria:
- vrouwen die geen kinderen kunnen krijgen (d.w.z. chirurgisch steriel met een hysterectomie en/of bilaterale oöforectomie OF >= 12 maanden amenorroe).
- een vrouw die kinderen kan krijgen en die bij screening een negatieve zwangerschapstest op serum heeft en ermee instemt passende voorzorgsmaatregelen te nemen om zwangerschap te voorkomen (met ten minste 99% zekerheid) van screening tot en met de veiligheidsopvolging. De proefpersoon dient te worden geïnformeerd over toegelaten methoden die minimaal 99% doeltreffend zijn bij het voorkomen van zwangerschap en er moet worden bevestigd dat de proefpersoon de informatie heeft begrepen.
- man die ermee instemt passende voorzorgsmaatregelen te nemen om het verwekken van kinderen te voorkomen (met ten minste 99% zekerheid) van screening tot en met de veiligheidsopvolging. De proefpersoon dient te worden geïnformeerd over toegelaten methoden die minimaal 99% doeltreffend zijn bij het voorkomen van zwangerschap en er moet worden bevestigd dat de proefpersoon de informatie heeft begrepen.
• In staat zijn om schriftelijk toestemming te geven en zich te houden aan alle studiebezoeken en -procedures.
• Kunnen slikken en orale medicatie binnen kunnen houden.

• Heeft meer dan 1 allo-HSCT gekregen.
• Heeft meer dan 2 dagen systemische corticosteroïden voor acute GVHZ gekregen.
• Aanwezigheid van GVHZ-overlapsyndroom.
• Aanwezigheid van actieve, ongecontroleerde infectie. Een actieve, ongecontroleerde infectie wordt gedefinieerd als een hemodynamische instabiliteit die toe te schrijven is aan sepsis of nieuwe symptomen, verergering van lichamelijke klachten, of radiografische bevindingen die toe te schrijven zijn aan infectie. Aanhoudende koorts zonder tekenen of symptomen wordt niet geïnterpreteerd als een actieve, ongecontrolleerdeinfectie.
• Bekende infectie met humaan immunodeficiëntievirus.
• Actieve infectie met hepatitis B-virus (HBV) of hepatitis C-virus (HCV) waarvoor behandeling nodig is of risico op reactivatie van HBV. HBV-DNA en HCV-RNA mogen niet detecteerbaar zijn bij testen. Risico op reactivatie van HBV wordt gedefinieerd als positief voor hepatitis B-oppervlakteantigen of positief voor anti-hepatitis B-'core antibody'. Eerdere testresultaten die werden verkregen als deel van de standaardzorg en die bevestigen dat een proefpersoon immuun is en geen risico loopt op reactivatie (d.w.z. hepatitis B-oppervlakteantigen-negatief, oppervlakteantilichaam-positief) kunnen worden gebruikt voor het bepalen van de geschiktheid en de tests hoeven dan niet te worden herhaald.
• Proefpersonen met eerdere positieve serologieresultaten moeten negatieve PCR (polymerasekettingreactie)-resultaten hebben.
• Proefpersonen van wie de immuunstatus onbekend of onzeker is, moeten vóór toelating resultaten hebben die de immuunstatus bevestigen.
• Proefpersoon met aanwijzingen voor gerecidiveerde primaire ziekte of proefpersonen die voor recidief zijn behandeld na het uitvoeren van de allo-HSCT.
• Behandeling met corticosteroïden voor andere indicaties dan GVHZ in doseringen > 1 mg/kg per dag methylprednisolon (of prednison-equivalent) binnen 7 dagen vóór randomisatie.
• Ernstige orgaanstoornis die geen verband houdt met onderliggende GVHZ, waaronder:
- cholestatische aandoeningen of niet-verdwenen veno-occlusieve ziekte van de lever (gedefinieerd als aanhoudende bilirubineafwijkingen die niet toe te schrijven zijn aan GVHZ en aanhoudende orgaanstoornis).
- klinisch significante of ongecontroleerde hartziekte, waaronder instabiele angina, acuut myocardinfarct binnen 6 maanden vóór inschrijving, congestief hartfalen klasse III of IV volgens de New York Heart Association, hypovolemische shock waarvoor vasopressorondersteuning of inotrope ondersteuning nodig is, of aritmie waarvoor behandeling nodig is.
- klinisch significante respiratoire aandoening waarvoor mechanische beademing of 50% zuurstof nodig is.
• Serumcreatinine > 2,0 mg/dl of creatinineklaring < 40 ml/min gemeten of berekend met behulp van de vergelijking van Cockroft-Gault.
• Momenteel borstvoeding gevend.
• Levende (inclusief verzwakte) vaccins hebben ontvangen of verwachting deze vaccins nodig te hebben gedurende de studie en 6 maanden voorafgaand aan de randomisatie.
• Behandeling met januskinaseremmer (JAK-remmer) na allo-HSCT voor om het even welke indicatie. Behandeling met een JAK-remmer vóór allo-HSCT is toegestaan.
• Behandeling met een ander experimenteel middel, hulpmiddel of procedure, binnen 21 dagen (of 5 halfwaardetijden, naargelang welke periode langer is) vóór inschrijving. Proefpersonen die deelnemen aan een studie van GVHZ-profylaxe of conditioneringsregime dienen vóór inschrijving met de medische monitor van de sponsor te worden besproken.
• Alle medische complicaties of aandoeningen die, naar de mening van de arts-onderzoeker, volledige deelname aan de studie, waaronder toediening van het studiegeneesmiddel en het afleggen van studiebezoeken, zouden belemmeren; een significant risico zouden inhouden voor de proefpersoon; of de interpretatie van studiegegevens zouden verstoren.
• Bekende allergieën, overgevoeligheid of intolerantie voor een of meer van de studiegeneesmiddelen, hulpstoffen of vergelijkbare verbindingen.