Een fase 1b- onderzoek ter beoordeling van de veiligheid, verdraagbaarheid, farmacokinetiek
en werkzaamheid van oprozomib in combinatie met pomalidomide en dexamethason bij proefpersonen met recidiverend of refractair multipel myeloom

• Proefpersoon heeft geïnformeerde toestemming verleend voordat de onderzoeksspecifieke activiteiten/procedures begonnen
• Leeftijd >= 18 jaar op het moment van ondertekening van het toestemmingsformulier
• Proefpersoon moet pathologisch gedocumenteerd, definitief gediagnosticeerd, recidiverend multipel myeloom hebben, of refractaire progressieve ziekte na ten minste 2 behandellijnen voor multipel myeloom. Eerdere therapeutische behandeling of regimes moeten een proteasoomremmer en lenalidomide omvatten
• Proefpersoon moet bereid en in staat zijn een beenmergaspiraat te ondergaan overeenkomstig het protocol

• Meetbare ziekte (beoordeeld binnen 28 dagen voorafgaand aan dag 1), geïndiceerd door een of meer van de volgende symptomen:
M-proteïne in serum >= 0,5 g/dl
M-proteïne in urine >= 200 mg/24 uur
Bij proefpersonen met detecteerbaar M-proteïne in het serum of de urine: vrije lichte ketens in
serum (sVLK) >= 10 mg/dl (>= 100 mg/l) en een afwijkende sVLK-ratio
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)-performance status <= 2
• Hematologische functie zonder transfusieondersteuning als volgt:
Absolute neutrofielentelling >= 1,0 X 109/l
Plaatjestelling >= 75 X 109/l (bij patiënten bij wie < 50% van beenmergcellen met celkern plasmacel was) of >= 50 X 109/l (bij patiënten bij wie >= 50% van de
beenmergcellen met celkern plasmacel was) zonder ondersteuning in de vorm van transfusie of groeifactor
Hemoglobine > 8 g/dl (> 80 g/l) Gebruik van erytropoësestimulerende middelen en transfusies van rode bloedcellen (RBC) volgens de richtlijnen van het betreffende ziekenhuis zijn toegestaan, maar de meest recente RBC-transfusie moet
hebben plaatsgevonden 7 dagen voorafgaand aan het verkrijgen van hemoglobine voor de screening

• Coagulatiefunctie als volgt: PT/INR en PTT < 1,5 x institutionele bovengrens van normaal (ULN)
• Nierfunctie als volgt: geschatte glomerulaire filtratiesnelheid op basis van MDRD (Modification of Diet in Renal Disease)-berekening > 30 ml/min/1,73 m2
• Leverfunctie als volgt: AST en ALT < 3 X ULN, totale bilirubine < 1,5 x ULN (met uitzondering van proefpersonen met syndroom van Gilbert)

• Op dit moment onder behandeling met een ander experimenteel product of onderzoeksgeneesmiddel, of minder dan 28 dagen, of 5 halfwaardetijden welke eerder is, sinds beëindiging van behandeling met een ander experimenteel product of onderzoeksgeneesmiddel(en)
• Eerder een allogeen stamceltransplantaat hebben gekregen en optreden van één of meer van de volgende situaties:
heeft het transplantaat binnen 6 maanden voorafgaand aan onderzoeksdag 1 gekregen
heeft immunosuppressieve therapie in de laatste 3 maanden voorafgaand aan onderzoeksdag 1 gekregen
heeft tekenen of symptomen van acute of chronische graft-versus-host-ziekte
• Autologe stamceltransplantatie < 90 dagen voorafgaand aan onderzoeksdag 1
• Multipel myeloom met IgM-subtype
• POEM-syndroom (polyneuropathie, organomegalie, endocrinopathie, monoklonaal eiwit en huidveranderingen)
• Leukemie van plasmacellen (> 2,0 X109/l circulerende plasmacellen aan de hand van normale differentiële telling)
• Macroglobulinemie (ziekte van Waldenström)
• Amyloïdose
• Plasmaferese nodig tijdens de screeningsperiode
• Dexamethason in cumulatieve doses van meer dan 160 mg of equivalent binnen 21 dagen voorafgaand aan onderzoeksdag 1 is niet toegestaan. Gebruik van topische of inhalatiesteroïden is aanvaardbaar
• Andere maligniteit in de voorgeschiedenis, behalve:
Maligniteit behandeld met curatieve bedoeling en zonder aanwezigheid van bekende actieve ziekte >= 1 jaar voor onderzoeksdag 1, waarbij de behandelend arts van oordeel is dat er een laag risico op recidief is
Adequaat behandelde huidkanker (geen melanoom) of lentigo maligna zonder aanwijzingen van ziekte
Adequaat behandelde baarmoederhalskanker in situ zonder aanwijzingen voor ziekte
Adequaat behandelde ductaal carcinoma in situ in de borst zonder aanwijzingen voor ziekte
Prostaat intra-epitheliale neoplasie zonder aanwijzingen voor prostaatkanker
Adequaat behandelde papillaire niet-invasief urotheelcarcinoom of carcinoma in situ

• Aanwijzingen voor een bloedingsdiathese
• Momenteel gebruik van therapeutische doses anticoagulatie, tenzij de onderzoeker en de medische monitor van Amgen hier akkoord mee gaan. Let op: bij behandeling met pomalidomide wordt tromboseprofylaxe aanbevolen
• Myocardinfarct binnen 6 maanden voor onderzoeksdag 1, symptomatisch congestief hartfalen (New York Heart Association > klasse II).
• Infectie waarvoor infectieremmende behandelingen nodig waren (oraal of intraveneus) binnen 2 weken voor onderzoeksdag 1.
• Hepatitis B en C op basis van de volgende resultaten:
Positief getest op hepatitis B-surface-antigeen (HBsAg) (indicatief voor chronische hepatitis B of recente acute hepatitis B)
Negatief getest op HBsAg en positief op hepatitis B core-antilichaam: hepatitis B virus DNA via polymerase-kettingreactie (PCR) is noodzakelijk. Detecteerbaar hepatitis B virus DNA wijst op occulte hepatitis B
Positief getest op hepatitis C-virusantilichaam (HCVAb): hepatitis C virus RNA via PCR is noodzakelijk. Detecteerbaar hepatitis C virus RNA wijst op chronische hepatitis C
• Maagdarmbloeding (graad >= 2) die van klinisch belang was in de 6 maanden voorafgaand aan onderzoeksdag 1, tenzij de onderzoeker en de medische monitor van Amgen hier akkoord mee gaan
• Bekende positieve test op humaan immunodeficiëntievirus (HIV)
• Niet-opgeloste toxiciteiten uit eerdere antitumortherapie, gedefinieerd als niet opgelost volgens de Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) versie 4.03 graad 1, of tot de niveaus die voorgeschreven zijn in de geschiktheidscriteria, met uitzondering van perifere neuropathie graad 2, alopecie of toxiciteiten uit eerdere antitumortherapie die als onomkeerbaar worden beschouwd (gedefinieerd als aanwezig geweest en stabiel gedurende > 4 weken, zijn mogelijk toegestaan als ze niet anderszins beschreven zijn in de exclusiecriteria EN er overeenstemming bestaat voor goedkeuring bij zowel de onderzoeker als Amgen)

• Antikankertherapie (chemotherapie, antilichaamtherapie, moleculair gerichte therapie of onderzoeksmiddel) binnen 28 dagen of 5 halfwaardetijden welke eerder is, voorafgaand aan onderzoeksdag 1.
• Eerdere systemische bestralingstherapie moet minimaal 28 dagen voor onderzoeksdag 1 zijn voltooid. Eerdere focale radiotherapie moet minimaal 14 dagen voor onderzoeksdag 1 zijn voltooid
• Grote operatie binnen 28 dagen voorafgaand aan onderzoeksdag 1
• Vrouwen die kinderen kunnen krijgen en die niet bereid zijn om twee anticonceptiemethoden te gebruiken, een zeer effectieve en een aanvullende effectieve anticonceptiemethode gedurenden het onderzoek tot 30 dagen na ontvangst van de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
Mannen die niet bereid zijn altijd latex of synthetisch condoom te gebruiken tijdens seksueel
contact met vrouwen die kinderen kunnen krijgen tijdens studie gedurende 90 dagen•
Vrouw die borstvoeding geeft of die van plan is borstvoeding te geven tijdens deelname aan het onderzoek tot en met 30 dagen na toediening van de laatste dosis onderzoeksmiddel
• Vrouw met een positieve zwangerschapstest
• Vrouw die een zwangerschap heeft gepland tijdens deelname aan het onderzoek tot en met 30 dagen na toediening van de laatste dosis onderzoeksmiddel
• Bekende overgevoeligheid voor immunomodulerende geneesmiddelen (IMiDs) of de formulering van hulpstoffen, inclusief huiduitslag
• Bekende overgevoeligheid of intolerantie voor dexamethason of de formulering van
hulpstoffen
• Eerdere blootstelling aan oprozomib
• Voorgeschiedenis of bewijs voor een andere klinisch belangrijke stoornis, aandoening of ziekte, die naar de mening van de onderzoeker of de medische monitor van Amgen, indien geconsulteerd, een risico voor de veiligheid van de proefpersoon zou kunnen inhouden of de evaluatie, procedures of voltooiing van het onderzoek zou belemmeren
• Eerder gebruik van pomalidomide als de dosis pomalidomide voor de proefpersoon moest worden verlaagd of als pomalidomide moest worden stopgezet vanwege toxiciteit
Personen waarvan bekend is dat ze één van de volgende stoornissen hebben, worden uitgesloten tenzij
overeengekomen door de onderzoeker en de Amgen Medical Monitor:
• Galactosemie (tekort aan galctose-1-fosfaat-uridylytransferase of
UDP-galactose-4-epimerase of galactokinase; Fanconi-Bickel-Syndrome)
• Erfelijke lactasedeficiëntie
• Glucose-galactose malabsorptie