Een gerandomiseerd, placebo gecontroleerd, dubbel blind onderzoek in twee delen, met enkelvoudig oplopende doseringen, naar de veiligheid en verdraagbaarheid, farmacokinetiek en farmadynamiek van JNJ-55375515 in gezonde mannelijke vrijwilligers

JNJ55375515 is een nieuw middel dat mogelijk gebruikt kan worden bij de
behandeling van stemmingsstoornissen, zoals depressie.
Naast de veranderingen in stemming die optreden bij een depressie, zijn er ook
cognitieve problemen zoals verstoringen in het geheugen en aandachtsproblemen.
De huidige antidepressiva werken niet altijd even goed. Daarbij pakken zij ook
de cognitieve stoornissen (verstoringen in het denkvermogen) die optreden bij
depressie niet aan.
Glutamaat is de belangrijkste neurotransmitter (chemische signaalstof) in de
hersenen. Verstoringen in dit glutamaatsysteem worden in verband gebracht met
verschillende stemmingsstoornissen, zoals depressie. Geneesmiddelen die werken
op dit systeem zouden een nieuwe aanpak kunnen vormen voor de behandeling van
stemmingsstoornissen. JNJ55375515 grijpt aan op de zogenoemde metabotropic
glutamaat 2 receptor. Hierdoor wordt aangenomen dat JNJ55375515 de hoeveelheid
glutamaat verhoogd en op deze manier de netwerkverbindingen in de hersenen
versterkt. Dit zou kunnen resulteren in een verbeterde stemming en
denkvermogen, met name in depressieve patiënten bij wie de huidige
behandelingen niet helpen.

Het doel van dit onderzoek is uitzoeken hoe veilig het nieuwe middel
JNJ55375515 is, als het aan gezonde proefpersonen wordt gegeven. JNJ55375515 is
eerder aan mensen toegediend en zal in verschillende sterktes worden onderzocht.
Ook zal worden onderzocht hoe snel en in hoeverre JNJ55375515 in het lichaam
wordt opgenomen en uitgescheiden (dit wordt farmacokinetiek genoemd). Tevens
wordt naar het effect van JNJ55375515 op het lichaam gekeken (dit wordt
farmacodynamiek genoemd).
De effecten van JNJ55375515 vergelijken we met de effecten van een placebo. Een
placebo is een middel zonder werkzame stof, een *nepmiddel*.

Deel 1.
Als de vrijwilliger meedoet, dan duurt dat van de keuring tot de nakeuring in
totaal ongeveer 8 weken.

Keuring
Eerst bepalen we of de vrijwilliger mee kan doen. De onderzoeker doet
lichamelijk onderzoek, maakt een hartfilmpje (ECG), meet het gewicht, lengte,
bloeddruk, hartslag en lichaamstemperatuur van de vrijwilliger, en doet bloed
en urine onderzoek. Ook wordt een neurologisch onderzoek gedaan, waarbij onder
andere de motorische functies (aansturing van de spieren), sensorische
(gevoels)functies, en coördinatie van de vrijwilliger getest worden. Ook vraagt
de onderzoeker naar de medische geschiedenis, etnische afkomst, en
medicijngebruik van de vrijwilliger. Deze factoren zijn van belang voor het
onderzoek, omdat deze van invloed kunnen zijn op de effecten van het
onderzoeksmiddel. De vrijwilliger wordt ook getest op alcohol, verslavende
middelen (hard en softdrugs) en op de ziektes HIV/hepatitis B en hepatitis C.
Als uit deze tests blijkt dat de vrijwilliger één van deze ziektes heeft, dan
zullen of wij of de huisarts de vrijwilliger dit vertellen. Als de vrijwilliger
dit niet wil weten, kan de vrijwilliger niet meedoen aan dit onderzoek.
Soms vinden we bij de keuring iets dat verder medisch moet worden onderzocht.
We vertellen dit altijd aan de vrijwilliger. Verder onderzoek gebeurt door de
eigen huisarts of specialist. De kosten hiervan vallen onder de eigen
verzekering van de vrijwilliger. Het kan ook voorkomen dat de vrijwilliger
gezond is, maar toch niet geschikt voor deelname, bijvoorbeeld omdat de
vrijwilliger te zwaar of te licht is volgens de eisen van het onderzoek.
Vlak voor toediening van het onderzoeksmiddel zal aan de hand van de laatste
onderzoeken bepaald worden of de vrijwilliger al dan niet geschikt bent om mee
te doen.

Toediening van het onderzoeksmiddel
De vrijwilliger krijgt JNJ55375515 of placebo als een vloeistof. Het volume
hiervan ligt tussen de 0.4 milliliter en 8 milliliter. Na de toediening van het
onderzoeksmiddel zal de pipet worden nagespoeld met water, dat de vrijwilliger
ook dient op te drinken. Daarna dient de vrijwilliger de rest van de 240 mL
water op te drinken.
De vrijwilliger krijgt het onderzoeksmiddel of placebo binnen 30 minuten na het
eten van het ontbijt tussen 07:00 uur en 11:00 uur. Dit ontbijt moet de
vrijwilliger in zijn geheel opeten.

Het onderzoek bestaat uit 3 periodes. In welke periode de vrijwilliger
JNJ-55375515 of placebo krijgt wordt door loting bepaald. Alle vrijwilligers
krijgen 2 keer JNJ-55375515 (2 verschillende doseringen) en 1 keer placebo.
De doseringen van Periodes 1 en 2 kunnen worden aangepast op basis van de
resultaten van de andere groep en vorige periode. De dosis zal echter niet
lager zijn dan 0.3 mg en niet hoger dan 30 mg. De dosis zal alleen worden
verhoogd als de lagere dosis in de vorige groep goed verdragen is en de Medisch
Ethische Toetsingscommissie geen bezwaar heeft. Indien de bijwerkingen naar het
oordeel van de onderzoekers onaanvaardbaar zijn, zal het onderzoek worden
stopgezet.
Mogelijk wordt een derde groep van maximaal 12 vrijwilligers toegevoegd om 3
extra doseringen te onderzoeken. De hoogste dosis zal in dit geval niet hoger
zijn dan 80 mg.
Zowel de vrijwilliger als de onderzoeker weten niet wanneer de vrijwilliger
JNJ55375515 of placebo krijgt, dit noemen wij *het onderzoek is geblindeerd*.
Als het voor de gezondheid van de vrijwilligerd belangrijk is, bijvoorbeeld in
geval van een ernstige bijwerking, kan dit tijdens het onderzoek wel worden
opgezocht.
Algemene informatie hierover vindt de vrijwilliger in de brochure *Medisch-
wetenschappelijk onderzoek*.

Bezoeken en metingen
Het eigenlijke onderzoek bestaat uit 3 periodes waarin de vrijwilliger
gedurende 4 dagen (3 nachten) in het onderzoekscentrum in Groningen locatie
Martiniziekenhuis zal verblijven. Elke periode wordt gevolgd door 2 korte
bezoeken aan het onderzoekscentrum. Deze korte bezoeken vinden plaats op Dag 4
en 5. Tussen Dag 1 van elke periode zitten ten minste 10 dagen.
Dag 1 is de (eerste) dag waarop het onderzoeksmiddel wordt toegediend. De
vrijwilliger wordt om 10:00 uur op de ochtend voorafgaand aan de dag van de
(eerste) toediening van het onderzoeksmiddel in het onderzoekscentrum verwacht.
De vrijwilliger verlaat het onderzoekscentrum op Dag 3 van het onderzoek. Dit
geldt voor elk van de 3 periodes.
Tijdens het onderzoek gaat het volgende gebeuren
- We vragen naar bijwerkingen
- We geven de vrijwilliger het onderzoeksmiddel
- We doen een lichamelijk onderzoek
- We doen een neurologisch onderzoek
- We maken een hartfilmpje (ECG)
- We meten continu ECG van de vrijwilliger met behulp van telemetrie
- We meten de hersenactiviteit van de vrijwilliger(EEG).
- Alleen voor Deel 2: We meten het slaappatroon.van de vrijwilliger
- We meten de bloeddruk, hartslag, aantal ademhalingen per minuut en
lichaamstemperatuur van de vrijwilliger. Bloeddruk en hartslag worden ook
gemeten wanneer de vrijwilliger staat
- We nemen bloed af. Dit is om te zien of JNJ-55375515 goed in het bloed van de
vrijwilliger wordt opgenomen. In totaal zal tijdens dit onderzoek ongeveer 400
milliliter bloed worden afgenomen
- We vragen de vrijwilliger verschillende cognitieve (leer en geheugen) testen
te doen
- We vragen de vrijwilliger vragenlijsten invullen over angstgevoelens,
slaperigheid, stemming
- We meten de oogbewegingenvan de vrijwilliger
- We geven de vrijwilliger een gestandaardiseerd ontbijt
- We nemen één bloedmonster af voor genetisch onderzoek (DNA testen) voor
onderzoek naar genen die gerelateerd zijn aan activiteiten van het middel en
voor onderzoek naar wat het lichaam doet met het middel. Voor dit onderzoek is
een genetisch onderzoek verplicht. De DNA testen zijn niet geschikt om de
vrijwilliger te identificeren of om te bepalen of de vrijwilliger gezond is.
DNA dat niets te maken heeft met de activiteit van het onderzoeksmiddel of wat
het lichaam doet met het onderzoeksmiddel, zal niet worden onderzocht. De
monsters zullen normaalgesproken 2 jaar worden bewaard, maar zeker niet langer
dan 15 jaar nadat het onderzoek is afgesloten. De monsters worden uitsluitend
gebruikt voor DNA dat specifiek te maken heeft met de activiteit van het
onderzoeksmiddel of voor de eigenschappen van het middel zoals is gedefinieerd
voor dit onderzoek

Nakeuring
Binnen 7 tot 14 dagen na de laatste toediening van het onderzoekmiddel
ondergaat de vrijwilliger een nakeuring. De afspraak voor de nakeuring wordt
gemaakt tijdens het onderzoek. De nakeuring zal bestaan uit een lichamelijk en
neurologisch onderzoek inclusief meting van bloeddruk, hartslag en
lichaamstemperatuur, een hartfilmpje, motorische en sensorische (gevoels)
functies. En uit een aantal bloed- en urine-onderzoeken.


Deel 2.
Als de vrijwilliger meedoet, dan duurt dat van de keuring tot de nakeuring in
totaal ongeveer 9 weken.

Keuring
Eerst bepalen we of de vrijwilliger mee kan doen. De onderzoeker doet
lichamelijk onderzoek, maakt een hartfilmpje (ECG), meet het gewicht, lengte,
bloeddruk, hartslag en lichaamstemperatuur van de vrijwilliger, en doet bloed
en urine onderzoek. Ook wordt een neurologisch onderzoek gedaan, waarbij onder
andere de motorische functies (aansturing van de spieren), sensorische
(gevoels)functies, en coördinatie van de vrijwilliger getest worden. Ook vraagt
de onderzoeker naar de medische geschiedenis, etnische afkomst, en
medicijngebruik. Deze factoren zijn van belang voor het onderzoek, omdat deze
van invloed kunnen zijn op de effecten van het onderzoeksmiddel. De
vrijwilliger wordt ook getest op alcohol, verslavende middelen (hard en
softdrugs) en op de ziektes HIV/hepatitis B en hepatitis C. Als uit deze tests
blijkt dat de vrijwilliger één van deze ziektes heeft, dan zullen of wij of de
huisarts dit aan de vrijwilliger vertellen. Als de vrijwilliger dit niet wil
weten, kan de vrijwilliger niet meedoen aan dit onderzoek.
Soms vinden we

Deel 1 Het onderzoek bestaat uit 3 periodes. In welke periode de vrijwilliger JNJ-55375515 of placebo krijgt wordt door loting bepaald. Alle vrijwilligers krijgen 2 keer JNJ-55375515 (2 verschillende doseringen) en 1 keer placebo. De doseringen van Periodes 1 en 2 kunnen worden aangepast op basis van de resultaten van de andere groep en vorige periode. De dosis zal echter niet lager zijn dan 0.3 mg en niet hoger dan 30 mg. De dosis zal alleen worden verhoogd als de lagere dosis in de vorige groep goed verdragen is en de Medisch Ethische Toetsingscommissie geen bezwaar heeft. Indien de bijwerkingen naar het oordeel van de onderzoekers onaanvaardbaar zijn, zal het onderzoek worden stopgezet. Mogelijk wordt een derde groep van maximaal 12 vrijwilligers toegevoegd om 3 extra doseringen te onderzoeken. De hoogste dosis zal in dit geval niet hoger zijn dan 80 mg. Zowel de vrijwilliger als de onderzoeker weten niet wanneer de vrijwilliger JNJ55375515 of placebo krijgt, dit noemen wij >het onderzoek is geblindeerd>. Als het voor de gezondheid van de vrijwilligerd belangrijk is, bijvoorbeeld in geval van een ernstige bijwerking, kan dit tijdens het onderzoek wel worden opgezocht. Algemene informatie hierover vindt de vrijwilliger in de brochure >Medisch- wetenschappelijk onderzoek>. Deel 2 Het onderzoek bestaat uit 4 periodes. In welke periode de vrijwilliger het onderzoeksmiddel of placebo krijgt wordt door loting bepaald. Welke doseringen gebruikt gaan worden, is afhankelijk van de resultaten in Deel 1. In Periode 1 tot 3 krijgen alle vrijwilligers 2 keer JNJ55375515 (2 verschillende doseringen) en 1 keer placebo, of krijgen 3 keer de placebo (de kans hierop is 25%). Tijdens Periode 4 krijgen alle vrijwilligers JNJ55375515 in dosering x of y, welke door loting bepaald wordt. Doseringen x en y zijn 2 van de geteste doseringen uit Periode 1 tot 3. Zowel de vrijwilliger als de onderzoeker weten niet wanneer de vrijwilliger JNJ55375515 of placebo krijgt (behalve voor Periode 4, wanneer alle vrijwilligers JNJ55375515 krijgen); dit noemen wij >het onderzoek is geblindeerd>. Als het voor de gezondheid van de vrijwilliger belangrijk is, bijvoorbeeld in geval van een ernstige bijwerking, kan dit tijdens het onderzoek wel worden opgezocht. Algemene informatie hierover vindt de vrijwilliger in de brochure >Medisch- wetenschappelijk onderzoek>.

Onderzoeksmiddel
Het onderzoeksmiddel kan bijwerkingen geven. In het eerste onderzoek bij mensen
werd JNJ-55375515 in het algemeen goed verdragen. In dit onderzoek werd het
onderzoeksmiddel als enkele dosering gegeven (met doseringen tussen de 0.5 mg
en 12 mg) en als herhaalde doseringen (2, 6 en 9 mg per dag gedurende 10
dagen). Alle bijwerkingen die optraden verdwenen weer, en waren mild van aard,
behalve 1 geval van misselijkheid van matige aard. De meest voorkomende
bijwerkingen waren duizeligheid (vaak beschreven door de proefpersoon als
*licht in het hoofd*), geïrriteerdheid, hoofdpijn en misselijkheid.
Er werd 1 ernstige bijwerking gerapporteerd, namelijk een geval van agressie
bij een vrijwilliger in de herhaalde toedieningsgroep die de hoogste dosering
kreeg. Er is goed gekeken naar dit voorval, en het werd mogelijk geacht dat dit
veroorzaakt werd door JNJ-55375515. Deze bijwerking verdween tijdens de studie,
terwijl de vrijwilliger mee bleef doen aan het onderzoek
Metingen
Bloedafnames en het inbrengen van een verblijfscanule kunnen pijn doen of een
bloeduitstorting geven.